[发明专利][2-(5′-氟尿嘧啶)乙酸-(N-乙基)哌嗪基二硫代氨基甲酸]酐及其应用

说明书

本发明属于抗肿瘤药物制备技术领域，具体涉及一种5‑氟尿嘧啶与二硫代氨基甲酸盐化合物P1的设计、合成及其在制备抗肿瘤药物中的应用，尤其涉及一种[2‑（5´‑氟尿嘧啶）乙酸‑（N‑乙基）哌嗪基二硫代氨基甲酸]酐及其在制备抗肿瘤药物中的应用。将5‑氟尿嘧啶进行一定的衍生之后，与（N‑乙基）哌嗪基二硫代氨基甲酸酯通过化学键结合，设计并合成了一个潜在的多靶点抗肿瘤新药。细胞毒性实验验证了其抗肿瘤活性，并且联合铜离子使用，其对应的肿瘤细胞生长的抑制能力显著增强。肿瘤细胞克隆形成实验进一步表明其抑制细胞增殖活性的能力，细胞转移实验也显示出其对肿瘤细胞转移能力的抑制作用。

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物制备技术领域，具体涉及一种5-氟尿嘧啶与二硫代氨基甲酸盐化合物P1的设计、合成及其在制备抗肿瘤药物中的应用，尤其涉及一种[2-(5′-氟尿嘧啶)乙酸-(N-乙基)哌嗪基二硫代氨基甲酸]酐及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

5-氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)是常用的嘧啶类抗代谢药物，从其研制成功至今一直作为胃癌，直肠癌，乳腺癌等的首选治疗药物。但是5-氟尿嘧啶脂溶性低，首过消除明显，临床应用不良反应较多，限制了其进一步应用，而对5-氟尿嘧啶适当衍生化后得到很多优秀药物，它们相较于5-氟尿嘧啶临床疗效增强，毒性降低，且给药方式方便，说明对5-氟尿嘧啶进行结构改造是解决其缺点的一条重要途径。

二硫代氨基甲酸衍生物通常是用作一种橡胶制品的硫化促进剂。同时，该类衍生物还具有杀虫、抗细菌、抗真菌、重金属解毒剂、抗肿瘤等生物活性。二硫代氨基中的硫原子能与过渡金属离子形成稳定的配合物，这使之成为一个多效的药效基团，已有一批具有良好的抗肿瘤活性的化合物被筛选得到。其中双硫仑的抗癌机制已被报道，双硫仑在机体内代谢产生两分子二乙基二硫代氨基甲酸根离子，这种离子与铜离子敖合形成有活性的抗癌复合物，这种复合物可以与p97-NPL4通路中的NPL4蛋白牢固结合，抑制其“质量控制”功能，使癌细胞内积累大量的残次蛋白，最终诱导癌细胞的凋亡。

药物拼合原理是药物化学中的一种常用的药物结构改造手段。其不足之处在于：由于拼合后药物分子结构比较大，往往会与设想的目标产生较大的出入。如：有时拼合药物分子的立体选择性会发生改变；有时药效基团会受到邻位较大基团的掩蔽，构成较大的空间位阻；并且断键的难易也与所连基团结构有关。药物结构改变后，药物在体内的吸收、转运、代谢等方面也随之发生变化，会导致药效学的复杂情况。如：拼合后的分子一般相对分子质量较大，所以它的细胞通透性较差；而且分子结构大，相对来说性质不太稳定，易分解，从而导致没有实际药用价值；另外有些分子在体内过于稳定，对水解酶不敏感，不能迅速定量地释放出目标药物，所以也没有临床意义。

发明内容

针对现有技术中存在的不足和为了填补本领域的技术空白，本发明的第一个目的在于提供了一种化合物P1：[2-(5′-氟尿嘧啶)乙酸-(N-乙基)哌嗪基二硫代氨基甲酸]酐，其结构式如下：

分子式：C₁₃H₁₇FN₄O₃S₂

分子量：360.07261

该化合物是将5-氟尿嘧啶进行适当衍生后，通过酸酐键使其与(N-乙基)哌嗪基二硫代氨基甲酸酯连接在一起，从而制成溶解性较好的新衍生物作为前药。该产物在人体内酯酶的作用下进行分解，从而发挥疗效，而且这两种药物在药理活性上又可以相互促进，达到增强疗效、减轻毒副作用、提高药物的生物利用度的目的。而且成酯后的药物要通过酯酶水解才可以释放出来，有延长作用时间的可能，所以值得研究开发。

本发明的第二个目的在于提供了一种所述化合物P1在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明对其进行了初步的生物活性评价，结果显示，该化合物具有明显的抑制肿瘤细胞MCF-7、U87MG、HepG2、Hela生长的作用。