[发明专利]德高替尼中间体及其制备方法

权利要求书

1.一种德高替尼(Delgocitinib)中间体(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈，该德高替尼中间体的化学结构式如下：

2.一种德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈的制备方法，其特征在于其制备方法包括如下步骤：R-2-氯-1-丙基胺和2-溴-乙酸叔丁酯在碳酸钾作用下发生溴代反应生成N-(R-2-氯-丙基)-2-氨基乙酸叔丁酯；所述N-(R-2-氯-丙基)-2-氨基乙酸叔丁酯与2-腈基乙酰氯在三乙胺作用下发生酰化反应制得N-(R-2-氯-丙基)-N-(2-乙酸叔丁酯)-2-腈基乙酰胺；所述N-(R-2-氯-丙基)-N-(2-乙酸叔丁酯)-2-腈基乙酰胺在碳酸铯作用下发生环合反应制得(3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-甲酸叔丁酯-3-甲基-环丁烷；所述(3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-甲酸叔丁酯-3-甲基-环丁烷与2-溴乙胺在六甲基二硅基胺基锂作用下发生取代反应生成(2R,3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-甲酸叔丁酯-2-(2-乙基胺)-3-甲基-环丁烷；所述(2R,3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-甲酸叔丁酯-2-(2-乙基胺)-3-甲基-环丁烷通过还原剂四氢铝锂和催化剂三苯基膦及四氯化碳的作用发生还原缩合反应制得德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈。

3.根据权利要求1所述德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈的制备方法，其特征在于所述溴代反应投料比为R-2-氯-1-丙基胺(1当量)、2-溴-乙酸叔丁酯(1～1.5当量)和碳酸钾(1～2当量)。

4.据权利要求1所述德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈的制备方法，其特征在于所述溴代反应的溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙腈、正己烷或正庚烷；所述溴代反应的温度为0～100℃。

5.据权利要求1所述德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈的制备方法，其特征在于所述酰化反应投料比为N-(R-2-氯-丙基)-2-氨基乙酸叔丁酯(III)(1当量)、2-腈基乙酰氯(1～1.5当量)和三乙胺(1～3当量)。

6.据权利要求1所述德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈的制备方法，其特征在于所述酰化反应的溶剂二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸异丙酯；所述酰化反应的温度为0～60℃。

7.据权利要求1所述德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈的制备方法，其特征在于所述环合反应投料比为N-(R-2-氯-丙基)-N-(2-乙酸叔丁酯)-2-腈基乙酰胺(IV)(1当量)和碳酸铯(1～3当量)。

8.据权利要求1所述德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈的制备方法，其特征在于所述环合反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲苯或二甲亚砜；所述环合反应的温度为0～100℃。

9.据权利要求1所述德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈的制备方法，其特征在于所述取代反应投料比为(3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-甲酸叔丁酯-3-甲基-环丁烷(V)(1当量)、2-溴乙胺(1～2当量)和六甲基二硅基胺基锂(1～3当量)。