[发明专利]一种德高替尼的制备方法有效
| 申请号： | 202010613835.X | 申请日： | 2020-06-30 |
| 公开（公告）号： | CN111574540B | 公开（公告）日： | 2023-08-29 |
| 发明（设计）人： | 许学农 | 申请（专利权）人： | 云南华派医药科技有限公司 |
| 主分类号： | C07D519/00 | 分类号： | C07D519/00 |
| 代理公司： | 北京云嘉湃富知识产权代理有限公司 11678 | 代理人： | 陈顺华 |
| 地址： | 675000 云南省楚雄彝族自治*** | 国省代码： | 云南;53 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 德高替尼 制备 方法 | ||
1.一种德高替尼(Delgocitinib)的制备方法，其中德高替尼的化学结构式如下：
其特征在于其制备方法包括如下步骤：R-2-氯-1-丙基胺和N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-溴-乙酰胺在碳酸钾作用下发生溴代反应生成如式IV结构所示化合物所述式IV化合物与2-腈基乙酰氯在三乙胺作用下发生酰化反应制得如式V结构所示化合物所述式V化合物在碳酸铯作用下于二甲亚砜和35～45℃下发生环合反应制得如式VI结构所示化合物所述式VI化合物与溴乙醇在六甲基二硅基胺基锂作用下发生取代反应生成如式VII结构所示化合物所述式VII化合物通过催化剂偶氮二甲酸二乙酯和三苯基磷以及还原剂四氢铝锂的作用发生缩合还原反应制得德高替尼。
2.根据权利要求1所述德高替尼的制备方法，其特征在于所述溴代反应投料比为R-2-氯-1-丙基胺：N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-溴-乙酰胺：碳酸钾＝1当量：1～1.5当量：1～2当量。
3.根据权利要求1所述德高替尼的制备方法，其特征在于所述溴代反应的溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙腈、正己烷或二氧六环；所述溴代反应的温度为50～100℃。
4.根据权利要求1所述德高替尼的制备方法，其特征在于所述酰化反应投料比为式IV化合物：2-腈基乙酰氯：三乙胺＝1当量：1～1.5当量：1～3当量。
5.根据权利要求1所述德高替尼的制备方法，其特征在于所述酰化反应的溶剂二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸异丙酯；所述酰化反应的温度为0～60℃。
6.根据权利要求1所述德高替尼的制备方法，其特征在于所述环合反应投料比为式V化合物：碳酸铯＝1当量：1～3当量。
7.根据权利要求1所述德高替尼的制备方法，其特征在于所述取代反应投料比为式VI化合物：2-溴乙醇：六甲基二硅基胺基锂＝1当量：1～1.5当量：1～3当量。
8.根据权利要求1所述德高替尼的制备方法，其特征在于所述取代反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲苯、二甲亚砜或四氢呋喃；所述取代反应的温度为-78～0℃。
9.根据权利要求1所述德高替尼的制备方法，其特征在于所述缩合还原的投料比为式VII化合物：偶氮二甲酸二乙酯：三苯基膦：四氢铝锂＝1当量：1～3当量：1～3当量：4～10当量。
10.根据权利要求1所述德高替尼的制备方法，其特征在于所述缩合还原反应中缩合反应的溶剂为乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二氧六环或四氢呋喃；所述缩合还原反应中缩合反应的温度为0～100℃；所述缩合还原反应中还原反应的溶剂为乙腈、甲苯、乙醚、异丙醚、二氧六环或四氢呋喃；所述缩合还原反应中还原反应的温度为0～100℃。
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