[发明专利]德高替尼的制备方法

权利要求书

1.一种德高替尼(Delgocitinib)的制备方法，其中德高替尼的化学结构式如下：

其特征在于其制备方法包括如下步骤：R-2-氯-1-丙基胺(II)和2-溴-乙酸叔丁酯在碳酸钾作用下发生溴代反应生成N-(R-2-氯-丙基)-2-氨基乙酸叔丁酯(III)；所述N-(R-2-氯-丙基)-2-氨基乙酸叔丁酯(III)与2-腈基乙酰氯在三乙胺作用下发生酰化反应制得N-(R-2-氯-丙基)-N-(2-乙酸叔丁酯)-2-腈基乙酰胺(IV)；所述N-(R-2-氯-丙基)-N-(2-乙酸叔丁酯)-2-腈基乙酰胺(IV)在碳酸铯作用下于二甲亚砜和35～45℃下发生环合反应制得(3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-甲酸叔丁酯-3-甲基-环丁烷(V)；所述(3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-甲酸叔丁酯-3-甲基-环丁烷(V)与N-(2-溴乙基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺在六甲基二硅基胺基锂作用下发生取代反应生成(2R,3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-甲酸叔丁酯-2-[[N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶)-4-基]乙基胺]-3-甲基-环丁烷(VII)；所述(2R,3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-甲酸叔丁酯-2-[[N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶)-4-基]乙基胺]-3-甲基-环丁烷(VII)通过还原剂四氢铝锂和催化剂三苯基膦及四氯化碳的作用发生还原缩合反应制得德高替尼(I)

所述制备方法的合成路线如下：

2.根据权利要求1所述德高替尼的制备方法，其特征在于所述溴代反应投料比为R-2-氯-1-丙基胺1当量、2-溴-乙酸叔丁酯1～1.5当量和碳酸钾1～2当量。

3.根据权利要求1所述德高替尼的制备方法，其特征在于所述溴代反应的溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙腈、正己烷或正庚烷；所述溴代反应的温度为0～100℃。

4.根据权利要求1所述德高替尼的制备方法，其特征在于所述酰化反应投料比为N-(R-2-氯-丙基)-2-氨基乙酸叔丁酯1当量、2-腈基乙酰氯1～1.5当量和三乙胺1～3当量。

5.根据权利要求1所述德高替尼的制备方法，其特征在于所述酰化反应的溶剂二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸异丙酯；所述酰化反应的温度为0～60℃。

6.根据权利要求1所述德高替尼的制备方法，其特征在于所述环合反应投料比为N-(R-2-氯-丙基)-N-(2-乙酸叔丁酯)-2-腈基乙酰胺(IV)1当量和碳酸铯1～3当量。

7.根据权利要求1所述德高替尼的制备方法，其特征在于所述取代反应投料比为(3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-甲酸叔丁酯-3-甲基-环丁烷1当量、N-(2-溴乙基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺1～1.5当量和六甲基二硅基胺基锂1～3当量。

8.根据权利要求1所述德高替尼的制备方法，其特征在于所述取代反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲苯、二甲亚砜或四氢呋喃；所述取代反应的温度为-78～0℃。

9.根据权利要求1所述德高替尼的制备方法，其特征在于所述还原缩合的投料比为(2R,3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-甲酸叔丁酯-2-[[N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶)-4-基]乙基胺]-3-甲基-环丁烷1当量、四氢铝锂4～10当量、四氯化碳1～3当量和三苯基膦1～3当量。

10.根据权利要求1所述德高替尼的制备方法，其特征在于所述还原缩合反应中还原反应的溶剂为乙腈、甲苯、乙醚、异丙醚、二氧六环或四氢呋喃；所述还原缩合反应中还原反应的温度为0～100℃；所述还原缩合反应中缩合反应的溶剂为乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二氧六环或四氢呋喃；所述还原缩合反应中缩合反应的温度为0～100℃。