[发明专利]小白菊内酯、木犀草素、金圣草素和人参皂苷Rg3的新用途

说明书

本发明提供一种小白菊内酯、木犀草素、金圣草素和人参皂苷Rg3的新用途，具体涉及这些化合物或它们的衍生物在制备预防和/或治疗耐药的BRAF(V600E)突变型肿瘤的药物中的用途。本发明的发明人发现，小白菊内酯、木犀草素、金圣草素、人参皂苷Rg3能有效抑制对BRAF(V600E)靶向药物耐受的肿瘤细胞的增殖，包括固有和获得性耐受的肿瘤细胞，抑制肿瘤生长。该结果显示，小白菊内酯、木犀草素、金圣草素、人参皂苷Rg3有潜力被开发成为安全有效的、治疗耐药BRAF(V600E)突变型肿瘤的药物。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及天然产物小白菊内酯、木犀草素、金圣草素、人参皂苷Rg3在制备预防和/或治疗耐药BRAF(V600E)突变型肿瘤的药物中的应用。

背景技术

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是许多癌症中的关键信号传导途径。BRAF是MAPK途径的一个重要信号分子。对于BRAF突变的描述最初在2002年，其中V600E(第600位缬氨酸被谷氨酸替代)是其最常见的突变。据报道，在甲状腺乳头状癌(60.83％)、毛细胞白血病(58.33％)、黑色素瘤(48％)、甲状腺未分化癌(35.96％)、浆液性卵巢癌(35％)、乳腺癌(13％)、大肠癌(8.04％)、胶质瘤(6.5％)、非小细胞肺癌(3％)等肿瘤中存在BRAF(V600E)突变。这种突变会导致BRAF的持续活化，从而激活RAF-MEK-ERK信号级联反应，促进细胞增殖和存活，抑制细胞凋亡，最终促进了癌症的进展。

目前，BRAF(V600E)靶向抑制剂维罗非尼(Vemurafenib)、达拉非尼(Dabrafenib)以及BRAF下游MEK的抑制剂曲美替尼(Trametinib)、考比替尼(Cobimetinib)被批准用于治疗黑色素瘤和Erdheim-Chester血癌。虽然这些抑制剂的临床疗效显著，但患者往往在6-8月内出现耐药。联合使用BRAF(V600E)抑制剂和MEK抑制剂能有效提高耐药患者的临床疗效，但患者在接受治疗数月后也对该药物组合产生耐药。此外，BRAF(V600E)突变型大肠癌患者对BRAF(V600E)抑制剂固有耐药，对靶向治疗不敏感。尚无能逆转BRAF(V600E)突变型肿瘤耐药的理想药物。耐药性问题是治疗BRAF(V600E)突变型恶性肿瘤过程中急需解决的难题。

小白菊内酯(Parthenolide)属于倍半萜类化合物，其分子式是C₁₅H₂₀O₃，分子量是248.32，结构式如式(I)：

以小白菊内酯作为主要活性成分的小白菊提取物是缓解偏头痛、皮肤或其他器官感染症状的常用保健品，提示小白菊内酯有较好的安全性。然而，至今尚未见小白菊內酯对耐药的BRAF(V600E)突变型肿瘤作用的报道。

木犀草素(Luteolin)属于黄酮类化合物，其分子式是C₁₅H₁₀O₆，分子量是286.24，结构式如式(II)：

木犀草素在金银花、菊花、紫苏等中草药及芹菜、香菜等蔬菜中含量较高。以木犀草素为主要成分的木犀草素复合片、木犀草素复合物胶囊是用于增强人体免疫力的保健品，提示木犀草素均具有较好的安全性。然而尚无有关木犀草素逆转BRAF(V600E)突变型肿瘤耐药作用的报道。

金圣草素(又名金圣草黄素，chrysoeriol)属于黄酮类化合物，其分子式是C₁₆H₁₂O₆，分子量是300.3，结构式如式(III)：

金圣草素主要存在于青蒿、菊花、金银花等一些清热解毒类中药中。在人体内，金圣草素可由木犀草素经儿茶酚-O-甲基转移酶代谢转化而成。据报道，金圣草素在乳腺癌、肺癌及多发性骨髓瘤模型上具有抗肿瘤作用。但其是否具有逆转BRAF(V600E)突变型肿瘤耐药的作用，国内外尚无报道。