[发明专利]磷酸二酯酶4抑制剂ZL-n-91在制备抗骨肉瘤药物中的应用

说明书

本发明提供了PDE4抑制剂ZL‑n‑91在制备抗骨肉瘤药物中的应用。选择性PDE4抑制剂ZL‑n‑91对PDE4B和PDE4D的抑制剂强度是其他PDE家族成员的5000倍以上，特异性强且呕吐等副作用小；体外细胞学实验结果显示ZL‑n‑91可以显著抑制骨肉瘤细胞的增殖，具有良好的开发应用前景。

技术领域

本申请属于抗肿瘤药物领域，具体地，本申请提供了PDE4抑制剂ZL-n-91在制备抗骨肉瘤药物中的应用。

背景技术

骨肉瘤(OS)是最常见的恶性骨肿瘤之一，其发病率居原发性骨肿瘤的第一位，好发于0～24岁青少年，次为老年人，其中青少年的发病率及发病年比较稳定，而老年人发病率及发病年龄变异较大。初诊时无转移的骨肉瘤患者，5年生存率介于40％-75％之间。局部复发和远处转移是骨肉瘤患者死亡的最重要原因。骨肉瘤术后局部复发率约为10％-20％。一旦肿瘤复发，生存率显著降低。约10％-20％的患者第一次就诊时有远处转移，其中90％是肺转移，大约50％接受常规治疗的患者有肺转移。一旦患者骨肉瘤发展为远处转移，其5年生存率下降到20％-30％。以往多采取截肢的手术方式对骨肉瘤患肢进行根治性切除，然而，截肢手术对于提高患者的长期生存率改善并不明显。自从20世纪70年代新辅助化疗的出现，联合肿瘤广泛性切除术，使得骨肉瘤患者的5年生存率由20％提高到70％，保肢率从20％提高到80％。然而，肿瘤细胞的转移和复发仍然是骨肉瘤患者死亡的主要原因。因此，转移和复发是骨肉瘤治疗的难题。肿瘤复发的一个主要原因可能是循环肿瘤细胞(CTC)数量的增加，特别是一些化疗耐药的CTC，这些CTC可能成为治疗后复发的根源。CTC的肿瘤自播种也被认为是肿瘤转移的原因。

近年来，发展出了一些骨肉瘤的基因靶向治疗及免疫治疗方法，但疗效并不理想，多仅用于化疗无效、复发等晚期骨肉瘤的辅助治疗，例如使用阿帕替尼能够维持转移性骨肉瘤患者平均无进展生存期约6-12个月；在近30年的临床研究统计中发现，尽管使用了增加化疗时间和剂量，应用靶向或免疫治疗等手段，OS患者化疗联合保肢手术治疗后5年生存率约为70％，并未发生显著变化。故新型抗骨肉瘤药物的研发仍由很大的需求。

磷酸二酯酶(简称PDEs)具有水解细胞内第二信使cAMP或cGMP的功能，从而影响这些第二信使所介导的信号通路，调节细胞功能。PDEs共分为11个亚型，其中磷酸二酯酶4(PDE4)特异性水解cAMP。PDE4主要分布于各种炎性细胞内，包括肥大细胞、巨噬细胞淋巴细胞、上皮细胞等，参与了促进单核细胞与巨噬细胞活化、中性粒细胞浸润、血管平滑肌的增殖、血管扩张以及心肌收缩等相关生理病理过程，对中枢神经系统功能、心血管功能、炎症/免疫系统、细胞黏附等都有影响。研究显示，PDE4抑制剂(PDE4i)具有抗炎、抗过敏、抗血小板活化作用。其作用机制主要涉及：1)抑制多种炎症介质/细胞因子的释放，能够抑制IL-4、IL-5基因的表达；2)抑制白细胞的激活(如呼吸爆发)，抑制白细胞游走；3)抑制细胞粘附因子(CAM)的表达或上调；4)诱导产生具有抑制活性的细胞子，如IL-6；5)诱导细胞凋亡；6)刺激内源性激素和儿茶酚胺类物质的释放。虽然已经开发或正在开发的PDE4抑制剂针对的疾病主要是慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、炎症性肠疾病、关节炎等。但是，很多研究表明PDE4抑制剂对于恶性肿瘤也有显著的抑制作用。PatriciaGoldhoff给裸鼠异种移植入人脑星形胶质母细胞瘤细胞U87后，使用PDE4抑制剂可以延长小鼠生存期。2006年MotoshiNarita发现PDE4i可以抑制人黑色素瘤细胞的生长，PetrosX.E.Mouratidis发现在胰腺癌细胞中加入PDE4抑制剂CC-8075和CC-8062后，可以使其细胞增殖降低和细胞凋亡增加。