[发明专利]盐酸氯米帕明注射液组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及盐酸氯米帕明注射液组合物及其制备方法。本发明注射液包含：盐酸氯米帕明15～35g和加至2000ml的注射用水，该注射液中还可以包含选自下列的辅料：甘油8～15g、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、氯化钠、维生素C。本发明还涉及制备盐酸氯米帕明的方法，包括如下步骤：使溴氯丙烷与二甲胺反应得到中间体I化合物；使桑氏物和氢氧化钾反应得到中间体II；使中间体II与中间体I化合物反应得到盐酸氯米帕明粗品；将所得盐酸氯米帕明粗品和溶剂加至反应釜中，加热溶清，然后加入药用炭回流脱色处理，过滤脱炭，冷却析晶，滤取结晶，干燥，得盐酸氯米帕明成品。本发明盐酸氯米帕明注射液以及制备盐酸氯米帕明的方法呈现说明书所述效果。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种抗精神病药物氯米帕明尤其是其药用盐的注射液组合物；本发明还涉及一种抗精神病药物氯米帕明尤其是其药用盐的制备方法，更具体地涉及一种制备三环类抗抑郁药盐酸氯米帕明的方法。本发明制备盐酸氯米帕明的方法以及制备盐酸氯米帕明注射液的方法以及所制得的盐酸氯米帕明注射液呈现如下文所述优异技术效果。

背景技术

氯米帕明，Clomipramine，CAS：303-49-1，分子式：C19H23ClN2，分子量：314.85，临床上常用其盐酸盐，盐酸氯米帕明的化学信息如下：

化学名称为N，N-二甲基-10，11-二氢-3-氯-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-丙胺盐酸盐。亦称作3-氯-5-(3-二甲氨基丙基)-10,11-二氢-5H-二苯并(6,5)氮杂卓盐酸盐。盐酸氯米帕明为白色至微黄色结晶性粉末，无臭，遇光色渐变黄。盐酸氯米帕明在三氯甲烷或冰醋酸中极易溶解，在水和乙醇中易溶，在丙酮中微溶，在乙醚中几乎不溶。盐酸氯米帕明的熔点为190～196℃。临床上用于治疗抑郁症和强迫症。

盐酸氯米帕明是由瑞士诺华公司研发的一种三环类抗抑郁药，其主要作用是阻断中枢神经系统去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取，能有效改善抑郁及焦虑症状，亦能起到镇静和抗胆碱作用，该药于1989年12月获得FDA批准上市，商品名为ANAFRANIL，剂型为口服胶囊剂；1993年9月我国卫生部批准北京诺华制药的氯米帕明在国内上市，中文商品名为安拿芬尼。

目前国内已批准上市的氯米帕明品种包括其原料药、片剂和注射液。2015年版《中国药典》亦收到了其原料药、片剂(糖衣片或者薄膜衣片，10mg/片或25mg/片)、小容量含水灭菌注射液(2ml：25mg)。

事实上，氯米帕明早在近60年前即有报道，例如P.N.Craig等人的文献于1961年公开了其制备方法(P.N.Craig et al.,J.Org.Chem.26,135(1961))。其他制备方法例如W.Schindler,H.Dietrich的CH 371799和US 3467650(分别为1963年和1969年，均为Geigy化学品公司所有)。氯米帕明盐酸盐的结晶和分子结构记载于M.L.Post,A.S.Horn,ActaCrystallogr.33B,2590(1977)。血清中的氯米帕明HPLC测定记载于H.Weigmann et al.,J.Chromatogr.B 710,227(1998)。犬强迫症的动物试验记载于：C.J.Hewson et al.,J.Am.Vet.Med.Assoc.213,1760(1998)。犬分离性焦虑症的动物试验记载于：S.Petit etal.,Rev.Med.Vet.150,133(1999)。强迫症与抑郁症的药理学及临床经验综述记载于：M.D.Peters et al.,Clin.Pharm.9,165-178(1990)。

作为一种经典的三环类抗抑郁药(TCA)，氯米帕明是有效的5-HT再摄取阻滞剂，其代谢产物是有效的去甲肾上腺素再摄取抑制剂。氯米帕明的常用治疗适应证包括：强迫性障碍、抑郁障碍、重度及难治性抑郁障碍、猝倒综合征、焦虑、失眠、神经性疼痛/慢性疼痛。