[发明专利]一种奈妥匹坦的衍生物及其制备方法

说明书

本公开提供一种奈妥匹坦的衍生物及其制备方法。具体而言，提供式I所示化合物或其药学上可接受的盐，及其制备方法。

技术领域

本公开属于医药领域，具体涉及奈妥匹坦的衍生物及其制备方法。

背景技术

奈妥匹坦(Netupitant)，属于5-羟色胺受体拮抗剂，用于预防癌症化疗后急性期与延迟期产生的恶心与呕吐，

奈妥匹坦是一种具有低溶解性、高渗透性的BCSⅡ类的药物，溶出度是限制药物吸收的关键因素。目前奈妥匹坦已口服制剂形式上市，但需要在处方中加入表面活性剂来改善药物的溶出。奈妥匹坦的低溶解性限制了其药物剂型的开发，例如无法直接制备成为注射剂。目前有部分文献报道通过制备奈妥匹坦的衍生物来改善溶解度。CN104053652A公开了一系列的奈妥匹坦衍生物。

发明内容

本公开提供了式I所示化合物或其可药用盐，或他们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，

其中，R₁选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基和其中所述的烷基、烯基、炔基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R₃选自C₂-C₁₂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素和其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，并且R₃不为正丙基；

R₄选自羟基、卤素、烷氧基；

R₅各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

A选自O、S、N；

B选自O、S、N；

X、Y、Z各自独立地选自氢原子或且X、Y、Z不同时为氢原子；

R₆选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氧基、硝基、氰基、烷氧基和烷硫醚基，其中所述的烷基、烯基、炔基、羟基、羧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

n选自1、2、3；

m选自1、2；

k选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12。

在某些实施方式中，所述的化合物可任选地结合药学上可接受的阴离子。

在某些实施方式中，R₁选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氨基、氧基、硝基、氰基和其中所述的烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；A选自O、N，优选O。