[发明专利]一种用于抑制KRASG12C突变蛋白的化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种下式(I)表示的化合物及其异构体或药学上可接受的盐。所述化合物可以用于抑制KRASG12C突变蛋白和治疗相关的癌症。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种可以用于抑制KRASG12C突变蛋白的化合物及其制备方法和用途。

背景技术

RAS突变经常在恶性肿瘤中观察到并且支持癌症的各种标志，包括基因组不稳定性，细胞增殖，细胞凋亡的抑制，代谢的重编程，微环境的改变，免疫应答的逃避和转移的促进。与其对癌细胞功能的普遍影响一致，许多已建立的肿瘤模型中致癌KRAS的消退导致肿瘤消退。因此，RAS是一个潜在的非常有效的癌症治疗靶点。RAS突变看起来有多种功能类别，可能需要针对每个功能类别制定策略。

在RAS家族成员中，致癌突变最常见于KRAS(85％)，而NRAS(12％)和HRAS(3％)则较为少见。大多数RAS家族突变发生在氨基酸残基12、13和61处，在三维空间构象中，这些氨基酸残基多与GTP有直接相互作用。比如，氨基酸残基12处的甘氨酸突变为除脯氨酸以外的任何其它氨基酸均会产生空间阻断，阻止GAP蛋白进入KRAS，从而抑制GTP水解并导致高活性的GTP结合形式的KRAS显著增加。

变异的KRAS占肺癌的30％。97％的KRAS变异发生在外显子2和3，包括氨基酸G12(39％),G13和Q61。KRAS G12C是非小细胞肺癌中最常见的RAS突变，是美国癌症死亡的主要原因，临床上仍然没有直接和有效的药物。但近年该领域开始有了显著的进展。

2013年，Shokat等在《Nature》报道了突破性的结果，他们筛选设计的活性小分子能够在G12C处不可逆地与突变体半胱氨酸结合到KRAS效应区附近的一个小口袋。结合到这个口袋的小分子可以通过将蛋白质锁定在GDP结合的非活性状态来抑制KRAS活性。

2016年，Wellspring公司在《癌症发现》上报道了靶向KRAS G12C小分子抑制剂ARS-853。虽然活性仍在微摩尔级，但完成了细胞及动物试验的概念验证。2018年，该公司又在《细胞》上公开了新一代靶向KRAS G12C小分子抑制剂ARS-1620。

通过抑制KRAS突变蛋白，从而抑制癌症细胞的生长，进而治疗肺癌、胰腺癌、结直肠癌等癌症看起来是一个很有希望的治疗手段。因此，该领域存在潜在的远未被满足的巨大药物需求。

WO2015054572公开了如下通式化合物及在本发明中作为对比的化合物A，但没有任何实施例公开与本发明相同或相近的化合物。

WO2020081282公开了如下通式化合物及在本发明中作为对比的化合物B，同样也没有任何实施例公开与本发明相同的化合物。

本发明提供了一类取代的哌嗪化合物，该类化合物与WO2015054572公开的化合物A及WO2020081282公开的化合物B相比，出乎意料的大大提高了生物活性，同时提高了代谢稳定性，也显示了良好的药代性质，具有更好的成药性质。同时，当以上通式中并环上R2的F取代基用氨基替换后，也不可预料地保持了很好的生物活性。

发明内容

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

根据本发明的一个方面，本发明提供了一种以下式(I)表示的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，

其中，

R₁选自-H、-CH₃、-CH₂CN；

R₂选自-H、-CH₃；