[发明专利]一种XPO-1抑制剂的制备方法

说明书

本发明提供了一种XPO‑1抑制剂的制备方法。具体地，本发明以化合物Ⅰ与连硼酸频那醇酯在格氏试剂作用下得化合物Ⅱ，后在催化剂和碱的作用下与化合物Ⅲ反应得化合物Ⅳ，与化合物Ⅴ缩合再水解得化合物Ⅵ，最后通过混合酸酐法制备得最终产物Eltanexor。本发明的制备方法合成路线及操作简单安全，原料易得，后处理简单，收率高，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种XPO-1抑制剂Eltanexor的制备方法。

背景技术

XPO-1(exportin-1)是一种重要的核胞浆转运蛋白，能从细胞核中输出多种运输蛋白。抑制XPO-1导致这些蛋白的核聚积导致癌细胞死亡。Eltanexor是第二代XPO-1抑制剂，具有对抗白血病细胞株的作用。与先前的选择性核输出抑制剂复合物Selinexor相比，Eltanexor表现出显著的脑渗透减少，从而导致其减轻中枢神经系统介导的厌食和体重减轻的副作用。其结构如下所示：

现有专利WO2014205389A1报道的Eltanexor合成方法如下，

其合成路线步骤较多，总收率也较低，因而不适合产业化的要求。

因此，需要开发一种步骤较短，操作简单，总收率较高，具有一定的工业化生产价值的Eltanexor制备方法。

发明内容

本发明提供了一种XPO-1抑制剂Eltanexor的步骤较短，操作简单，总收率较高，具有一定的工业化生产价值的制备方法。

本发明的第一方面，提供了一种Eltanexor的制备方法，其特征在于，包括步骤：

(1)在惰性溶剂中，用式I化合物与联硼酸频那醇酯反应，得到式II化合物；

(2)在惰性溶剂中，用化合物Ⅱ和化合物Ⅲ反应，得到化合物Ⅳ；

(3)在惰性溶剂中，用化合物Ⅳ和化合物Ⅴ反应，得到化合物Ⅵ；

(4)在惰性溶剂中，用化合物Ⅵ与混合酸酐以及氨源反应，得到Eltanexor；其中，所述的混合酸酐为选自下组：Boc酸酐、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯，或其组合；所述的氨源选自下组：氨气或碳酸氢铵。

在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述溶剂为无水二氯甲烷，无水四氢呋喃，甲苯，乙腈，或其组合；较佳地，所述的溶剂为无水四氢呋喃。

在另一优选例中，所述化合物Ⅰ与溶剂的体积比为1:3-16；较佳地为1:4-7。

在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的反应在格氏试剂存在下进行，且所述的格氏试剂选自下组：甲基氯化镁、乙基氯化镁、异丙基氯化镁；较佳地为异丙基氯化镁。

在另一优选例中，所述化合物Ⅰ与格氏试剂的摩尔比为1:1.3-2.5；较佳地，1:1.5-2.0。

在另一优选例中，所述化合物Ⅰ与联硼酸频那醇酯的摩尔比为1:0.8-1.3。

在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述溶剂为无水二氯甲烷，无水四氢呋喃，甲苯，乙腈，或其组合。

在另一优选例中，所述化合物Ⅱ与溶剂的体积比为1:5-13。

在另一优选例中，所述化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的摩尔比为1:1.1-1.5。

在另一优选例中，所述的步骤(2)在催化剂存在下进行，且所述催化剂选自下组：钯碳、醋酸钯、四(三苯基膦)钯、双三苯基膦二氯化钯、二茂铁二氯化钯，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯，或其组合；较佳地，所述的催化剂为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯。