[发明专利]瑞德西韦关键片段的合成方法

说明书

本发明属于医药、有机合成、精细化学品领域，具体涉及瑞德西韦关键片段的合成方法，以化合物一和二为原料，在溶剂中，在光敏剂、金属催化剂、还原剂的存在下，在可见光的照射下，反应生成化合物三，该方法操作简便，无需柱层析，试剂廉价易得，绿色安全，高效环保，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药、有机合成、精细化学品技术领域，具体涉及瑞德西韦关键片段的合成 方法。

背景技术

瑞德西韦(Remdesivir，CAS号1809249-37-3)是吉利德科学公司在研药品，它是一种 核苷类似物，具有抗病毒活性，在HAE细胞中，对SARS-CoV和MERS-CoV的EC50值为74 nM，在延迟脑肿瘤细胞中，对鼠肝炎病毒的EC50值为30nM。2020年1月31日，权威医 学期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)在线发表了多篇关于新型冠状病毒(2019-nCoV)病例 的论文，其中一篇介绍了美国首例确诊病例的诊疗过程以及临床表现，说明了一种名叫 remdesivir(瑞德西韦)的药物在抗新型冠状病毒时展现出较好的疗效。关于Remdesivir抗 2019-nCoV的能力迅速引起人们的注意，Remdesivir治疗新型冠状病毒(2019-nCoV)肺炎的临 床研究迅速开展起来。

根据现有瑞德西韦合成路线，如说明书附图图2所示，共6步反应，收率分别为40％， 85％，86％，90％，70％，69％，总收率12.7％。据此推算，合成1公斤瑞德西韦，至少需要化合 物1为5.5公斤，化合物2为3.4公斤，对应的化合物3为3.6公斤。按此计算，合成162公斤瑞德西韦就需要583公斤化合物3。目前的工艺路线中，合成化合物3的反应使用了格氏试剂，操作要求高，并且后处理需要通过柱层析对产物进行纯化，收率只有40％左右。另外，柱层析纯化的缺陷是产能很低，对于现有工艺中该步反应的纯化而言，一套柱层析设备24小时不停歇工作只能产生几公斤的化合物3。因此，对于一般企业而言，仅合成583公斤化合物3就需要花费数月的时间，生成效率十分低下，亟需改进现有工艺。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足之处，提供瑞德西韦关键片段的合成方法，该方 法以化合物一和二为原料，在光敏剂、金属催化剂、还原剂的存在下，在可见光的照射下， 反应生成化合物三，反应后处理无需柱层析，大大节约了各项成本。

本发明解决上述问题的技术方案为：瑞德西韦关键片段的合成方法，以化合物一和二为 原料，在溶剂中，在光敏剂、金属催化剂、还原剂的存在下，在可见光的照射下，反应生成 化合物三；

所述化合物一的化学式为所述化合物二的化学式为所 述化合物三的化学式为

上述反应的合成路线为：

所述光敏剂为亚甲基蓝(Methylene blue)、伊红(EosinY)、罗丹明、孟加拉红(Rose Bengal)、 金属氧化物半导体、金属-配体络合物中的一种或几种。光敏剂与化合物二的质量之比为 0.005～0.02：1。

所述金属催化剂为钯、铜、镍、钴、铬、铁的盐或其配合物中的一种或者几种。金属催 化剂与化合物二的质量之比为0.01～0.05：1。

所述可见光为普通照明光源、单色激光或太阳光。

所述溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙醚、乙腈、丙酮、1,4二氧六环、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或者几种。

所述还原剂选自锌粉、镁粉、铁粉、锰粉等金属单质中的一种或者几种，所述还原剂与 化合物二的质量之比为1.05～1.2：1。

所述化合物一和化合物二的质量之比为1.05～1.2：1。

本发明具有有益效果：