[发明专利]一种具有抗肿瘤和抗菌活性的环金属铱配合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种具有抗肿瘤和抗菌活性的环金属铱配合物，具有式Ⅰ所示结构。上述环金属铱配合物能同时诱导细胞自噬和凋亡，并具有抗菌活性。活性实验结果表明，配合物1‑4都具有很好的抗肿瘤和抗菌活性，可以同时通过自噬和凋亡两条途径诱导癌细胞死亡，尤其是配合物1和配合物2，对人肺癌细胞A549的IC₅₀值仅为1.10μM和1.93μM。同时，配合物对革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性菌铜绿假单胞菌均有抗菌效果，尤其是配合物2和4，对铜绿假单胞菌的MIC(最低抑菌浓度)值均为3.125μM。且能够特异性靶向线粒体。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种具有抗肿瘤和抗菌活性的环金属铱配合物及其制备方法和应用。

背景技术

自噬是一种对营养饥饿或代谢应激的细胞分解代谢降解反应，是一种重要的稳态细胞再循环机制，负责降解所有活细胞中不必要的或功能失调的细胞器和蛋白质。功能性自噬可防止坏死和炎症。相反，如果细胞发生大范围且严重的自噬作用时，会因过度消耗而死亡，此时自噬将诱导细胞程序性死亡，称为自噬性细胞死亡。细胞自噬有三种主要的形式，分别为巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬。自噬体的形成是由自噬相关蛋白调控执行的。其中微管相关蛋白轻链3(LC3)是目前公认的细胞自噬的分子标记物。在自噬过程中，胞浆定位的I型(LC3-I)会被酶水解切掉一段多肽，产生定位于自噬体膜的II型LC3(LC3-II)。所以，细胞发生自噬的标志是LC3蛋白从I型到II型的转换。

被称为“细胞能量工厂”的线粒体在细胞内生理过程和信号传导途径中发挥着多方面的基本功能，如能量生成、活性氧(ROS)的产生、细胞死亡调节和自噬水平调节等。当肿瘤细胞的线粒体功能障碍时，会产生线粒体膜电位下降、ROS水平升高、ATP生成减少等一系列影响肿瘤细胞正常生理功能的反应。线粒体对细胞凋亡的调控主要表现在线粒体膜间隙的促凋亡蛋白释放(如B细胞淋巴瘤蛋白2(Bcl-2)家族)，激活线粒体控制的凋亡效应机制。线粒体作为控制细胞凋亡的关键细胞器，设计线粒体靶向的抗肿瘤药物为癌症治疗提供了一条新思路。

自噬和凋亡之间可能存在多种复杂的关系。一方面，自噬和凋亡相互拮抗，如化疗药物诱导肿瘤细胞自噬从而抑制凋亡，导致耐药；另一方面，自噬和凋亡产生协同作用，两者可同时或前后作用于一个细胞，诱导细胞同时发生自噬和凋亡。故而，同时诱导细胞自噬和凋亡可能成为治疗癌症的新途径。

金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌是临床上最常见的菌株，当机体免疫力低下时，容易增加机体的感染几率，尤其是在艾滋病患者、恶性肿瘤患者和机械性通气患者中引起严重感染。在恶性肿瘤治疗中，通常会伴随着感染的发生，这大大增加了治疗恶性肿瘤的难度。而且，耐药菌种的出现更是一个复杂全球性危害公共健康的问题。因此，发明一种既有抗肿瘤效果，又有抗菌效果的药物尤为迫切，对临床上治疗恶性肿瘤具有重大的意义。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种具有抗肿瘤和抗菌活性的环金属铱配合物及其制备方法和应用，制备的环金属铱配合物能够靶向线粒体，同时诱导肿瘤细胞凋亡，并具有抗菌活性。

本发明提供了一种具有抗肿瘤和抗菌活性的环金属铱配合物[Ir(C-N)₂L](PF₆)，其中L为1,10-菲罗啉-5-胺，C-N＝1-苯基异喹啉，记为配合物1，C-N＝7,8-苯并喹啉，记为配合物2，C-N＝2-(2,4-二氟苯基)吡啶，记为配合物3，C-N＝2-(2-噻吩基)吡啶，记为配合物4。

具体的，所述环金属铱配合物具有式Ⅰ所示结构：

其中，选自以下任一结构：

上述单键表示连接位置。

优选的，所述环金属铱配合物具有以下1～4任一结构：