[发明专利]一种新螺环吡咯[2，1-b]喹唑酮衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明一种新螺环吡咯[2，1‑b]喹唑酮衍生物及其制备方法和应用，利用简便的方法合成了一种新螺环吡咯[2，1‑b]喹唑酮衍生物，得率高，生产成本低，得到的新螺环吡咯[2，1‑b]喹唑酮衍生物对不同肿瘤细胞均显示良好的抗癌效果，可制成各种剂型的抗癌药物，具有很高的医学价值和广阔的市场前景。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种新螺环吡咯[2，1-b]喹唑酮衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤是一种常见病、多发病，其中恶性肿瘤已然成为威胁人类健康的主要疾病，其发病率及死亡率均居各类疾病之首。2017年2月，国家癌症中心发布了中国最新癌症数据，数据显示全国每天约1万人确诊癌症即每分钟约7人确诊患癌.面对这一极其严峻的局面，迫切需要不断研发出更多高效低毒、价格便宜的抗肿瘤新药。喹唑酮是重要的含氮杂环化合物，是药物化学中最重要的优势结构单元之一，其衍生物具有广泛的药理活性，如抗炎、抗肿瘤、抗惊厥、镇静、抗高血压、扩张血管、抗微生物和抗菌等。因此一直是有机合成和药物化学工作者研究的热点。其中喹唑酮并五元环骨架，是喹唑酮化合物中较为被关注的并环骨架之一，近年来吸引了很多合成和药物化学家对其骨架进行合成、修饰和药理活性的研究。

新螺环吡咯[2，1-b]喹唑酮衍生物有多种，各自表现出各自不同的生物活性，有着广泛的用途，其合成过程容易引起副反应，产率较低，且合成方法非常有限。

发明内容

本发明的目的在于：针对上述存在的问题，本发明提供产率高、且具有良好的抗肿瘤效果的一种新螺环吡咯[2，1-b]喹唑酮衍生物及其制备方法和应用。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明提供了：一种新螺环吡咯[2，1-b]喹唑酮衍生物，该衍生物的结构式如式I所示，

其中R¹为H、F、Cl、Br、OMe、Me、NO₂或CF₃；R²为H、F、Br、OMe或Me；R³为H或Me。

进一步地，一种新螺环吡咯[2，1-b]喹唑酮衍生物，该衍生物的结构式如下所示：

本发明还提供了一种新螺环吡咯[2，1-b]喹唑酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：

(1)制备化合物3：依次向反应容器中加入化合物1、化合物2和水，加热，搅拌反应，反应结束后，抽滤，取滤渣，洗涤、干燥，即得化合物3；

(2)制备化合物4：依次向反应容器中加入化合物3、对甲苯磺酸、四氢呋喃、无水硫酸镁和3-三甲基甲硅烷基丙炔醛，室温反应；再在冰水浴下加入DDQ反应，反应结束后，除去溶剂，提纯，即得化合物4；

(3)制备化合物5：依次向反应容器中加入化合物4、丙酮和硝酸银水溶液，避光条件下搅拌反应，反应结束后，除去溶剂，提纯，即得化合物5；

(4)制备目标产物6：依次向反应容器中加入化合物5、醋酸钯、三氟化硼乙醚溶液和三氯甲烷，加热，反应，反应结束后，除去溶剂，提纯，即得目标产物6；

上述化合物1的结构式为：化合物2的结构式为：化合物3的结构式为：化合物4的结构式为：化合物5的结构式为：目标产物6的结构式为：

进一步地，所述步骤(1)中，搅拌反应的温度为75℃-85℃。

进一步地，所述步骤(1)中，搅拌反应的时间为8h～10h。

进一步地，所述步骤(2)中，室温反应时间为2.5h～3.5h。