[发明专利]GSK3β及其激动剂在上皮源性恶性肿瘤治疗与康复中的应用

说明书

本发明公开一种通过激活GSK3β降低肿瘤细胞的抗凋亡阈值水平，干扰肿瘤细胞的增殖代谢进程，减缓肿瘤的生长速度，促进肿瘤细胞的分化，降低肿瘤的复发的GSK3β及其激动剂在上皮源性恶性肿瘤治疗与康复中的应用，可以通过降低肿瘤的整体抗凋亡水平，上调机体的整体抗肿瘤能力，提高各类现有肿瘤治疗方法对肿瘤的杀伤效果，促进患者康复，是提高肿瘤患者的整体抗肿瘤能力，改善和提高患者的生存时间、生存质量，减少肿瘤复发与转移最根本的手段之一。

技术领域

本发明涉及临床肿瘤治疗技术领域，具体地涉及GSK3β及其激动剂在上皮源性恶性肿瘤治疗与康复中的应用。

背景技术

恶性肿瘤的复发和转移是临床肿瘤治疗所面临的最为棘手的问题。手术、化疗和放疗是当前肿瘤治疗最常用的手段。

手术治疗是临床绝大多数早中期肿瘤的首选治疗手段，对于部分早期尚未发生远处转移的肿瘤，手术可以起到根治的效果，然而对于中晚期肿瘤及部分恶性程度高的早期肿瘤，肿瘤的早期转移问题成为制约手术效果的重要因素。化疗作为全身性治疗手段，对原发瘤及转移瘤均可发挥作用。临床上化疗药物既可单独使用，也可几种化疗药物联合或序贯使用，或与手术、放疗等其他治疗手段联用。常规化疗以抑制肿瘤细胞的增殖、促进肿瘤细胞死亡为目标。正规、足疗程化疗对于部分肿瘤患者体内化疗敏感的肿瘤细胞可以有效予以清除。但对于不敏感(如细胞增殖周期G0、部分G1期的肿瘤细胞、肿瘤干性细胞)或耐药的肿瘤细胞增加化疗药物的剂量或延长化疗时间并不能让患者进一步获益，且化疗药物的毒副作用会逐渐增加。放疗对于部分放疗敏感性肿瘤细胞尤其是增殖细胞，具有良好的杀伤效果，但放疗的放射特性决定了其主要以局部治疗的方式被采用，而耐受剂量的放疗原则上很难做到对肿瘤的根治性清除，因而多数情况下也不能避免肿瘤的复发。

近年来，靶向治疗、免疫治疗等新的治疗手段不断应用于临床，为肿瘤的治疗带来了新的希望。靶向、免疫治疗主要应用于有相应基因突变或免疫相关标志物高表达的患者，部分患者治疗效果明显。但靶向和免疫治疗的成本高，高度异质性的肿瘤组织也不断地对靶向药物或免疫治疗提出了变化着的要求。同一靶点下肿瘤不断的适应性突变导致的肿瘤组织对靶向或免疫治疗的耐药性提高，不同基因型或表观基因型的异质性肿瘤亚群的增殖进展，需要有针对不同异常增殖相关靶点或免疫靶点的药物的不断开发和应用。靶向治疗和免疫治疗的临床研究显示，对于多数入组病例，现有条件下的靶向和免疫治疗并不能彻底阻止肿瘤的复发。

寻找恶性肿瘤治疗新的靶点，提高恶性肿瘤的治疗效果，延长肿瘤患者的整体生存时间，是肿瘤研究领域的急迫课题。

在肿瘤研究的众多靶点中，糖原合成酶激酶-3β(GlycogenSynthase Kinase-3β，GSK3β)正逐渐受到研究者们的关注。GSK3β是一种广泛存在于几乎所有真核生物的高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，最初是作为糖原代谢的调节因子而被发现。现大量研究不断证实GSK3β还是多种信号通路的下游重要调节开关。这些通路包括：RAS/MAPK/ERK、P38MAPK、JNK、PI3K/AKT、Wnt/β-Catenin、PKC、PKA、NF-κB、受体酪氨酸激酶(ReceptorTyrosine Kinases,RTK)、Notch、Hedgehog,、G蛋白偶联受体(G-protein-coupledreceptors,GPCR)等信号通路。GSK3β参与了广泛的信号传导级联反应，涉及细胞代谢、细胞周期调控、增殖、分化、运动、物质转运、生物节律控制及凋亡等。

GSK3β也被发现参与了肿瘤细胞的转移过程。上皮-间质转化(EpithelialMesenchymal Transition，EMT)被认为是肿瘤细胞发生转移的关键环节。发生EMT转化的肿瘤细胞由上皮细胞特性向间质细胞特征转变，伴随细胞运动、迁移能力的增强，为肿瘤的侵袭、转移提供了基础。GSK3β通过调节Wnt、Hedgehog和Snail途径在EMT中起重要作用。