[发明专利]一种美罗培南关键中间体N-三甲基硅咪唑的制备方法

说明书

本发明提供一种N‑三甲基硅咪唑的制备方法，所述方法包含以下步骤：1)在惰性气体保护下，将咪唑和六甲基二硅氮烷加热、升温至T₁，反应1‑4h；2)步骤1)完成后将反应体系降温至30‑50℃，抽真空至真空度为V₁，升温至T₂，减压蒸馏，收集90℃以下的前馏分D₁；3)步骤2)完成后将反应体系升温至T₃，收集95‑105℃的馏分D₂；4)步骤3)完成后，反应体系中残留的为咪唑。

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种美罗培南关键中间体N-三甲基硅咪唑的制备方法。

背景技术

N-三甲基硅咪唑是硅烷化羟基的最强的硅烷化试剂，它能够快速、平顺地与羟基和羧基发生反应，同时又不与胺或者酰胺反应，因此可以用于制备既含有羟基又含有氨基的化合物的多重衍生物。N-三甲基硅咪唑还适用于合成各种酰基咪唑的重要中间体，同时也是合成吡藜酰胺的重要中间体。此外，N-三甲基硅咪唑也是抗生素生产中的重要中间体，其可用于头孢类抗生素和克拉霉素的合成，也用于重要抗菌药物-美罗培南的合成。

作为硅烷化试剂，N-三甲基硅咪唑具有十分广泛的用途，因此其合成研究引起了国内外的广泛关注。目前，N-三甲基硅咪唑的制备方法主要分为两类：(1)以三甲基氯硅烷和咪唑为原料制备，该方法是制备N-三甲基硅咪唑的传统方法。然而，该方法在反应中会产生氯化氢，因此，需要向体系中加入大量的如三乙胺、乙二胺等的缚酸剂。可见，采用三甲基氯硅烷与咪唑反应来制备N-三甲基硅咪唑不仅原料成本相对较高，而且该反应的选择性不高。(2)以六甲基二硅氮烷和咪唑为原料制备，该类方法的副产物为氨气，可以通过尾气吸收除去。相比于第(1)类方法，第(2)类方法的原子经济性比较高且成本较低。

针对第(2)类制备方法，美国专利US9133235B2中报道了，将咪唑(5.0g,0.074mol,2eq)和150mL甲苯加入反应瓶中，然后滴加HDMS(11.46mL,0.055mol,1.5eq)，然后加热回流3h，减压浓缩蒸干溶剂，剩下的残留物经蒸馏得到无色油状物即N-三甲基硅咪唑，含量85％，收率未见报道。然而，该方法中引入了溶剂甲苯，其不仅对皮肤和粘膜有刺激性，且容易造成慢性中毒，并且甲苯的排放会对空气、水环境和水源造成污染。另外，公开号为CN101367828A的专利申请中报道了一种采用硬脂酸锌为稳定剂，硬脂酸锌和咪唑的摩尔比例为0.001:1，六甲基二硅氮烷和咪唑的摩尔比例为1.2:1，改变反应温度和反应时间来制备N-三甲基硅咪唑的方法，结果显示，N-三甲基硅咪唑的收率在51-89％，纯度98％以上。公开号为CN109232430A的专利申请中报道了，向三口瓶中加入1mol咪唑和0.5mol-0.8mol六甲基二硅胺烷，搅拌至咪唑溶解，向混合液中加入0.5g碳酸钾，加热升温(夹套温度120℃)至105℃，然后在105℃的条件下保持回流5h，然后降温至50℃时，进行减压蒸馏，收集75-78℃/1.03Kpa的馏分，即得到产物N-三甲基硅咪唑。然而，该方法最终会产生固废碳酸钾。此外，CN109232430A中仅报道了制备方法，未报道纯度和收率。可见，在现有公开的制备三甲基硅咪唑的方法中，普遍存在反应转化率不高或者产品纯度低或产生额外的固废的问题，因此需要寻求一种反应收率高、产品纯度高、环境友好的制备N-三甲基硅咪唑的方法。

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，本发明提供一种N-三甲基硅咪唑的制备方法。本发明提供的制备方法是一种以六甲基二硅氮烷和咪唑为原料，无需添加任何催化剂和溶剂，经升温(100-120℃)加热反应1-4h后，再经过精馏技术制备高纯度的N-三甲基硅咪唑的方法。采用本发明的制备方法时，反应原料咪唑和六甲基二硅氮烷可以不断重复利用，在生产设备冷凝良好的情况下，损耗极低，摩尔收率可达98％以上。

为了实现上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：

一方面，本发明提供一种N-三甲基硅咪唑的制备方法，所述方法包含以下步骤：