[发明专利]奥格列汀的合成工艺

说明书

本发明公开一种制备奥格列汀及中间体的方法。在制备奥格列汀关键中间体化合物4的方法中，加入pKa值为3.5～5之间的弱酸，有效抑制副产物的产生，使中间体化合物4的产率非常高，最终大大提高了奥格列汀的收率。

技术领域

本发明属于有机化合物合成工艺技术领域，具体涉及化合物奥格列汀的制备方法。

背景技术

Omarigliptin(奥格列汀)是一种超长效DPP-4抑制剂，每周口服一次，可产生持续的DPP-4抑制作用。它具有全新的降血糖机制，同时具有不增加体重、不会引起低血糖反应、不会引起水肿等优越性。

奥格列汀的结构式如式1所示，下文为描述方便，简称为化合物1：

目前化合物1的合成工艺，文献1(J.Med.Chem.,2014,57(8))公开的合成路线如下：

该文献公开的工艺收率比较低，根据文献1记载的数据计算，第一步的化合物4合成步骤产率≤84％，第二步脱保护基得到化合物1的步骤的产率为81％，因此，以化合物2作为原料制备得到化合物1的综合产率计算值为68％。而本发明的发明人多次重复文献1的实验后发现，以原料化合物2计算，上述反应的综合摩尔收率一般在40-58％之间。如此低的产率，严重浪费了合成难度极高的化合物2，导致实际的生产成本较高。

专利2(CN106674227A)公开了一种奥格列汀新的制备方法，其中，在化合物II(对应文献1化合物3)与化合物III(对应文献1化合物2)反应步骤中(相当于文献1的第一步)，加入路易斯酸和醋酸硼氢化钠。该专利认为加入路易斯酸操作简单安全，反应时间短，副产物少。根据该专利公开的信息，中间体I(相当于文献1的化合物4)合成步骤的收率为75-82％，奥格列汀合成(脱保护)步骤的收率为68.8-70.9％，综合收率同样在51％～58％之间(这与本发明的发明人重复文献1的综合收率相比相当)，与文献1相比，其收率并未提升。

此外，专利2(CN106674227A)中优选的所谓路易斯酸为原甲酸三乙酯、无水氯化锌、甲磺酸。其中，甲磺酸属于强有机酸，并非传统意义上的路易斯酸。因此事实上，路易斯酸和强酸都无法解决文献1反应收率低，合成成本居高不下的问题。

基于以上问题，仍然需要开发新的，高产率的合成奥格列汀的方法。

发明内容

本发明的第一个方面是提供一种制备奥格列汀中间体化合物(以下简称“化合物4”)的方法。

根据本发明，所述制备奥格列汀中间体化合物4的方法包括：在含有化合物2、化合物3和溶剂1的反应体系中，在还原剂和弱酸存在的条件下，反应得到中间体化合物4。如下反应式所示：

根据本发明，所述还原剂为硼烷类还原剂，优选为硼氢化钠，三乙酰基硼氢化钠，氰基硼氢化钠。

根据本发明，所述溶剂1为非质子性溶剂，可以为C₁-C₆卤代烃类溶剂、C₁-C₄腈类溶剂、C₁-C₆酰胺类溶剂、C₁-C₄亚砜类溶剂、C₁-C₆醇类溶剂、1,4-二氧六环、NMP、苯、甲苯中的一种或多种的混合，优选二氯甲烷、DMA、DMF、NMP、甲醇、乙醇、丙醇、甲苯和乙腈中的一种或多种的混合。

根据本发明，所述弱酸为pKa值为3.5～5的酸。所述弱酸可以为一元酸或二元酸或多元酸。所述弱酸可以是有机酸或无机酸，例如：马来酸，酒石酸，苯甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，磷酸，磷酸二氢盐(例如：磷酸二氢钠，磷酸二氢钾等)。在本发明的一些实施方式中，所述酸为乙酸或丙酸。