[发明专利]一种2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺

说明书

本发明公开了一种2‑甲氧基‑3‑溴‑5‑氟吡啶的合成工艺，包括如下步骤：将2‑甲氧基‑5‑氨基吡啶溶于酸，加入亚硝酸或亚硝酸盐制得重氮化中间态，再与氟化试剂反应获得2‑甲氧基‑5‑氟吡啶；将2‑甲氧基‑5‑氟吡啶与溴代试剂进行溴代反应，获得2‑甲氧基‑3‑溴‑5‑氟吡啶。本发明提供的合成工艺原料廉价易得、反应条件温和、高收率、易于工业化生产等优点。

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及医药中间体的合成，具体涉及一种2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶是重要的医药中间体，为第二代TRK抑制剂LOXO-195的重要片段。现国内外针对该靶点的新药研发正处于快速发展阶段，未来对该中间体具有大量的需求。据本发明的发明人研究了解，目前仅有一篇专利(PCT Int.Appl.,2011006074)报道了该中间体的合成。专利中以价格昂贵的3-溴-5-氟-2-羟基吡啶和碘甲烷为起始原料，以甲苯为溶剂，在碳酸银作用下反应，收率仅为44％。该路线虽然只有一步反应，但是后处理需要柱层析，加之起始原材料价格昂贵，收率较低，导致2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成所需成本很高。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺，该合成工艺具有原料廉价易得、反应条件温和、高收率、易于工业化生产等优点。

为了实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺，包括如下步骤：

将2-甲氧基-5-氨基吡啶溶于酸，加入亚硝酸或亚硝酸盐制得重氮化中间态，再与氟化试剂反应获得2-甲氧基-5-氟吡啶；

将2-甲氧基-5-氟吡啶与溴代试剂进行溴代反应，获得2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶。

本发明的有益效果为：

本发明的合成工艺中包含2-甲氧基-5-氨基，是一种能够进行规模化生产的药物中间体，相比3-溴-5-氟-2-羟基吡啶更容易获得。本发明的工艺反应条件温和，合成工艺的反应温度低于100℃，常压即可进行反应。本发明产率较高，以2-甲氧基-5-氨基吡啶计算，收率超过50％。本发明的制备工艺提纯方法无需柱层析，纯化方法简单。

附图说明

构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。

图1为本发明实施例8制备产品的核磁共振氢谱图；

图2为本发明实施例8制备产品的傅里叶红外谱图。

具体实施方式

应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。

鉴于现有2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成存在由于原料昂贵、反应过程收率低、反应后纯化复杂导致成本高的问题，本发明提出了一种2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺。