[发明专利]一种氟比洛芬酯的精制方法

说明书

本发明公开了一种氟比洛芬酯的精制方法，所述精制方法采用将氟比洛芬酯粗品分散在非亲水性非质子有机溶剂中，加入碱性水溶液并在一定温度下搅拌一段时间，再经分相、水洗、饱和食盐水洗涤，有机相干燥、浓缩，从而得到氟比洛芬酯精制品。本发明的精制方法操作简单、条件温和、生产成本低，经本方法精制后的氟比洛芬酯产品纯度高、收率高。

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种氟比洛芬酯的精制方法。

背景技术

氟比洛芬酯(英文名Flurbiprofen axetil)，其化学名为(±)2-(2-氟-4-联苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯，分子式C₁₉H₁₉FO₄，分子量330.36，密度1.169g/cm³。

结构式如下：

氟比洛芬酯是一种非甾体抗炎药，是氟比洛芬的前体药物，进入人体后可以靶向聚集在手术切口及炎症部位，水解生成氟比洛芬。氟比洛芬酯具有一定的靶向性、缓释性和脂溶性，较氟比洛芬具有更轻的胃肠道副作用、更强的药效和更长的药效持续时间。该药目前已取代氟比洛芬广泛应用于临床炎症性疼痛、癌痛及术后疼痛的治疗。

氟比洛芬酯产品形状为油状液体，容易包合杂质，导致纯度不高，生产中也不能通过重结晶等相对简单的操作来对其进行精制(或纯化、提纯)。现有精制方法包括欧洲专利申请EP83108796.0公开的减压蒸馏法、中国专利申请CN201210574448.5公开的分子蒸馏法、中国专利申请CN201310638812.4、CN201510023365.0和CN201810609832.1公开的硅胶柱层析法、以及中国专利申请CN201110404346.4公开的硅胶吸附法等。

减压蒸馏是液体产品纯化的常用方法，氟比洛芬酯最初也是采用该法进行精制，理论上收集173℃～175℃/0.8mmHg的馏分，由于长时间暴露于高温下，氟比洛芬酯容易发生分解反应，导致产品纯度和收率都不高。中国专利申请CN201210574448.5曾重复欧洲专利申请EP83108796.0公开的减压蒸馏方法，多次平行试验只得到了收率为73％～78％、纯度为96.5％～98.1％的产品。更让人遗憾地是，实际生产中真空度往往还达不到0.8mmHg的水平，这意味着氟比洛芬酯在大生产时可能要在更高的温度才能被收集，由此得到的产品很难直接用于药物制剂。

为了改进氟比洛芬酯的纯化方法，中国专利申请CN201210574448.5公开了一种分子蒸馏法。分子蒸馏是一种在高真空条件下利用分子间平均自由程差异来实现分离的方法，其设备体积和设备复杂程度都远超常规蒸馏设备，相应的配套设备也多，因此在大规模生产应用中有不少困难，事实上中国也尚未见大规模运用。还有一些直接基于减压蒸馏的改进，如中国专利申请CN201310079429.X公开的一种氟比洛芬酯的制备方法，它将氟比洛芬酯粗品经减压蒸馏提纯后、再水洗和脱色，可以得到纯度大于99.7％的氟比洛芬精品。然而，该方法操作复杂、重现性不好，又因其以减压蒸馏为主要提纯手段，设备投资大、产品收率低、生产成本高等问题都限制了其在工业生产上的推广。

当然，也有多篇文献报道硅胶柱层析法或硅胶吸附法可改进氟比洛芬酯纯度，但本领域技术人员都知晓，若在最后精制的过程中使用硅胶既会增加用药安全性风险，又会因为硅胶废弃和溶剂回收污染环境。本发明人按照中国专利ZL201110404346.4所提供方法制得的精制品在进行(25℃±2℃，60％±5％)加速稳定性试验时，2个月单杂氟比洛芬的含量已达1.77％，超出标准规定限度(≤0.5％)，HPLC结果见图1；而采用中国专利ZL201310638812.4所提供方法制得的产品在3个月时单杂氟比洛芬的含量也已经为0.64％，超出标准规定限度(≤0.5％)，HPLC结果见图2。