[发明专利]一种纯光敏剂自组装纳米粒及其制备和应用

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及一种纯光敏剂自组装纳米粒，从而实现载药量高、稳定性好、毒副作用低、肿瘤部位特异性解体、减缓聚集诱导荧光淬灭(ACQ)效应的效果以及提高抗肿瘤活性。本发明提供了一种纯光敏剂自组装纳米粒，所述的纳米粒由光敏剂单独自组装而成，或由光敏剂和PEG修饰剂通过核壳匹配自组装而成。所述的光敏剂为焦脱镁叶绿酸a、叶绿素a、脱镁叶绿酸a、焦脱镁叶绿酸a己醚、二氢卟吩e6中的一种或几种。所述的PEG修饰剂为两亲性PEG修饰剂、PEG与光敏剂的两亲性聚合物。所述光敏剂与PEG修饰剂的重量比为：10：0.5‑10：3。本发明为开发纯药自组装递送系统提供新的策略和更多的选择，满足临床中对高效化疗制剂的迫切需求。

技术领域

本发明属于药物制剂新辅料和新剂型领域，涉及一种纯光敏剂自组装纳米粒，具体涉及包括纯光敏剂(焦脱镁叶绿酸a，PPa)自组装纳米粒的构建，以及其在药物传递中的应用。

背景技术

癌症仍被认为是威胁人类健康的最严重疾病之一。目前，外科手术是最常见、最有效的癌症治疗方法，尤其是治疗无转移的实体瘤的早期阶段。针对实体瘤，临床上也已采用了其他多种治疗策略，例如化疗和光疗。其中，化学疗法仍然是临床治疗癌症的主要治疗方案，尤其是对于那些无法手术且转移性瘤的患者。但是，由于大多数化疗药狭窄的治疗窗口和在体内的脱靶效应，可能会导致严重的毒性。因此，通过特定部位的局部治疗方案来控制和治疗局部疾病是一种非常好的选择。

与全身性的化疗相比，光动力治疗(PDT)作为一种非侵入性的癌症治疗方法已经被广泛研究。在肿瘤局部激光照射下，光敏剂可通过产生的大量活性氧(ROS)光诱导肿瘤细胞凋亡和坏死的活性氧。光敏剂产生的细胞毒性的ROS可以破坏细胞膜并氧化细胞内大分子，从而影响肿瘤细胞的正常生理功能。值得注意的是，未经激光处理，光敏剂几乎没有细胞毒性。因此，使光疗被认为是针对肿瘤的非侵入性癌症治疗的有前途的治疗方法。此外，由于新型光敏剂和光纤维的快速发展，光疗的临床应用已扩展到深部内脏肿瘤的治疗。然而，由于光敏剂在肿瘤中的积累不足，仍然阻碍了光疗的治疗效率。因此，合理设计光敏剂的高效药物递送系统(DDS)对于有效的光疗至关重要。

随着生物医学纳米技术的快速发展，已开发出各种纳米药物递送系统(nano-DDS)以提高抗癌药物(包括化学治疗剂和光敏剂)的递送功效。大多数光敏剂都是以非共价的形式被包裹在有机或无机纳米载体中进行传递。然而，长期以来，非共价药物装载方法因其药物装载效率低，稳定性差，药物过早泄漏以及与载体材料相关的潜在毒性而受到批评。最近，无载体的小分子药物或前药自组装而成的纳米递送系统已成为有效递送药物的有前途的纳米平台。并且，有研究发现某些疏水性药物能够自行组装成纳米粒。然而，由于小分子之间的相对弱的分子间相互作用，纯药驱动的纳米递送系统通常具有不能令人满意的胶体稳定性。此外，如何触发纯药纳米递送系统在肿瘤部位特异性释放药物仍然具有挑战性。

为了应对这些挑战，我们构建了具有核壳匹配的PEG化修饰的纯光敏剂驱动的纳米自组装系统，以进行有效的光动力治疗。

发明内容

本发明所解决的技术问题是，PPa疏水性差、难溶于水、包载于聚合物中导致载药量低、药物泄露和辅料相关毒性差等问题，设计了一种核壳匹配的纯PPa自组装纳米粒，从而实现载药量高、稳定性好、毒副作用低和肿瘤部位定点解体的效果，进而提高抗肿瘤活性。同时，以PCL-PEG_2K修饰的作为对照，考察不同PEG化修饰的纳米粒在抗肿瘤活性等方面的差异，以及对PPa自组装纳米粒的稳定性、药物释放、细胞毒性、药动学、组织分布以及药效学产生的影响。

本发明的目的是设计纯PPa自组装纳米粒(PPa/PPa-PEG_2K纳米粒)，包括光敏剂单独自组装而成，或由光敏剂和PEG修饰剂自组装而成的纳米粒。制备PPa自组装纳米药物传递系统，探讨不同PEG化修饰的纯PPa自组装纳米粒的稳定性、体外单线态氧产生量、细胞摄取、细胞内活性氧产生量、细胞毒性、药动学、组织分布以及药效学产生的影响，综合筛选出效果最佳的制剂，为开发无载体的纯药物纳米递送系统提供新的策略和更多的选择，满足临床中对高效化疗制剂的迫切需求。