[发明专利]一种抗人BCMA单克隆抗体及应用

说明书

本发明公开了抗人BCMA的单克隆抗体，其重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3区域如SEQ ID NO.1‑3所示，其轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3区域如SEQ ID NO.5‑7所示。本发明还提供了所述单克隆抗体在制备检测或治疗肿瘤药物中的用途。本发明具体提供的抗BCMA单克隆抗体69G8与BCMA蛋白具有高亲和性，Kd值为1.38x10^‑8M，特异性强，能够特异性结合BCMA阳性细胞系H929，与BCMA阴性细胞系无交叉反应。且具有内化作用，可用于抗体药物偶联物(ADC)的制备，具有良好的临床应用前景。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，具体涉及特异性结合人B细胞成熟抗原(BCMA)的抗体及用途，尤其是在治疗浆细胞介导的疾病如多发性骨髓瘤的用途。

背景技术

BCMA(CD269或TNFRSF17)是肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)的第17个成员。它的配体是BAFF和APRIL，涉及调节体液免疫、B细胞发育和内稳态。BCMA的配体还可以结合额外的受体：TACI以及BAFF-R。APRIL与BCMA相互作用具有较高的亲和力，而BAFF-R仅以高亲和力结合BAFF。负性调节因子TACI以相似的亲和力结合BAFF和APRIL。

BCMA在恶性浆细胞上高度表达，例如多发性骨髓瘤细胞、浆细胞白血病中的恶性浆细胞等。BCMA信号传递(通常与B细胞存活和增殖有关)在B细胞分化的晚期，以及长寿命骨髓浆细胞和浆母细胞的存活中是重要的。BAFF和APRIL通过BCMA的信号传导被认为是恶性浆细胞的促存活因子。

多发性骨髓瘤(MM)是克隆性B细胞恶性肿瘤。其通常表征为异常蛋白和破骨细胞的活性，以及高血钙症、血细胞减少症、肾功能不全、和外周神经病变的增加。正常抗体水平和中性粒细胞数的减少也很普遍，导致危及生命的对感染的易感性。目前治疗多发性骨髓瘤的方法主要包括蛋白酶抑制剂、化疗、放疗、干细胞移植等，临床上常组合使用，但最终由于基因组的进化和不稳定性，病人往往会复发。尽管存在多种疗法，但多发性骨髓瘤仍然是无法治愈的疾病。

经基因表达分析，BCMA基因在所有骨髓瘤样品中高表达。转基因过度表达BAFF或APRIL的小鼠模型具有B细胞淋巴瘤的显著增加。在人类B细胞恶性肿瘤以及其他B细胞异常的患者的血清和微环境中已检测到过量的BAFF和APRIL。针对BCMA的抗体例如在Oden,Felix,et al.Molecular oncology 9.7(2015):1348-1358中有所描述。针对BCMA的抗体及其用于多发性骨髓瘤的用途例如在Tai,Yu-Tzu,et al.Blood 123.20(2014):3128-3138中有所描述。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的抗原结合蛋白，其与BCMA亲和力高，特异性强，可应用于肿瘤免疫治疗中。

本发明采用的技术方案为：

一种抗原结合蛋白，具有SEQ ID NO.1-3所示的或具有与其80％以上同一性的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3区域。

作为优选，其还具有SEQ ID NO.5-7所示的或具有与其80％以上同一性的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3区域。

更优选地，所述抗原结合蛋白选自Fab、Fab'、F(ab')₂、Fd、dAb、互补决定区片段、单克隆抗体、单链抗体、单结构域抗体、人源化抗体、嵌合抗体或双特异性抗体。

作为优选，其重链可变区氨基酸序列如SEQ ID NO.4所示的或具有与其80％以上同一性，和/或轻链可变区氨基酸序列如SEQ ID NO.8所示的或具有与其80％以上同一性。

作为优选，所述的抗原结合蛋白，其重链可变区核苷酸序列如SEQ ID No.9所示或具有与其80％以上同一性，和/或其轻链可变区的核苷酸序列如SEQ ID NO.10所示的或具有与其80％以上同一性。