[发明专利]高载药效率纳米颗粒及其制备与应用

说明书

本发明涉及高载药效率纳米颗粒及其制备与应用。具体地，本发明涉及一种全新的基于自解聚聚合物纳米颗粒的抗肿瘤药物靶向递送体系。本发明设计的两亲性嵌段共聚物(BCP)P能够在水相中自组装成胶束纳米颗粒，具有疏水内核和亲水外壳结构。因此，疏水药物如拉帕醌可以物理包埋到纳米颗粒的疏水内核中。本发明的纳米颗粒能够较大提高拉帕醌的载药量(DLC)和载药效率(DLE)。其在正常细胞中保持稳定，药物无法释放从而毒性很小；而被肿瘤细胞上调的ROS触发后，破坏细胞的抗氧化系统，提升细胞的氧化压力杀死肿瘤细胞，治疗癌症。此外，在两亲性聚合物的末端修饰上靶向基团cRGD，纳米颗粒能够主动靶向富集在肿瘤组织中。

技术领域

本发明涉及高分子材料领域，更具体地涉及一种刺激响应性自解聚聚 合物及其纳米组装体系，其能够以较高的载药量和载药效率物理包埋疏水 药物，在肿瘤组织响应刺激发生解聚。在此过程中，聚合物主链转变为小 分子活性物质醌亚甲基，能够实现药物释放、破坏肿瘤细胞抗氧化系统、 提升肿瘤细胞氧化压力和抗肿瘤的效果。

背景技术

目前，利用癌症特异性分子靶点结合有效载体进行肿瘤靶向药物传递 的策略对提高肿瘤的化疗的效果有重要的意义。β-拉帕醌(Lap)是一种新型 的从植物提取的抗癌药物黄素蛋白，其细胞毒性受到NQO1的显著增强。 拉帕醌被发现在多种人类癌症(包括肺癌、前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌)中 过表达高达20倍(Cancer Metastasis Rev,1993,12(2):103-17.)。当拉帕醌被 摄取到生物体内，在NQO1的催化下诱导参与一种无效循环(futilecycling)，其中拉帕醌在其对苯二酚、半醌和醌结构之间形成循环，在此过 程中消耗细胞内的NAD(P)H，导致生成活性氧基团(ROS)(J Biol Chem, 2000,275(8):5416-24)。此外，拉帕醌的治疗导致NQO1依赖性胞质钙离 子增加，最终导致线粒体膜电位的损失、ATP消耗、独特的底物蛋白水解、 DNA片段化以及细胞凋亡。然而，其作用机制与caspases、p53的状态和细胞周期无关(Clin Cancer Res,2005,11(8):3055-64)。鉴于NQO1在拉帕 醌介导的细胞毒性中具有至关重要的核心作用，因此利用肿瘤细胞中这种 酶的过表达来治疗癌症是非常有潜力的。

虽然拉帕醌被证明是一个非常有前途的抗癌药物，但是从药效学的角 度来看，有几个因素阻碍其临床前评价和临床转化应用。首先，其在生物 体内的非特异性分布可能导致肿瘤富集浓度低和对机体全身的毒性 (Cancer Biol Ther,2005,4(1):95-102)。此外，它的多环结构决定了其疏水 特性，在水相中的溶解度只有0.04g/L(Pharm Res,2003,20(10):1626-33)。 因此需要构建一种有效的纳米载体，其能够有效地增溶拉帕醌并将其传递 到实体肿瘤部位。传统纳米载体对拉帕醌的载药率低(2.2重量％)，这是由 于拉帕醌的结晶性质引起的。因此，限制拉帕醌纳米制剂的一大阻碍就是 拉帕醌的包封率太低。为了克服这一挑战，有报道一种新型药物前体胶束 策略，通过酯键将拉帕醌修饰为结构上更“软”的分子，可以显著提高 PEG-b-PLA胶束的载药量(约10％)和效率(95％)(Adv HealthcMater,2014, 3(8):1210-6)。在近期的报道中，由于拉帕醌不能高效地被常见的聚合物 纳米载体所负载，因此他们合成了侧基为烟酸基团的聚合物，其中疏水性 和芳香性的烟酸部分可以提高拉帕醌在纳米颗粒中的载药量(8.2％)(Adv Mater,2017,29(38))。

发明内容

在本发明中，我们发明了一种刺激响应性自解聚聚合物及其纳米组装 体系，其能够以较高的载药量和载药效率物理包埋疏水药物，在肿瘤组织 响应刺激发生解聚。在此过程中，聚合物主链转变为小分子活性物质醌亚 甲基，能够实现药物释放、破坏肿瘤细胞抗氧化系统、提升肿瘤细胞氧化 压力和抗肿瘤的效果。

在一个方面，本发明提供了一种触发式线性自解聚聚合物，其特征在 于：包含苯硼酸酯作为触发基元，六氟异丙醇(HFI)基团作为侧基，具有两 亲性BCP结构。具体如下式所示：