[发明专利]一种合成利福平的工艺方法

说明书

本发明涉及一种合成利福平的工艺方法，主要步骤包括：以利福霉素S为原料，进行环合反应，得到含有利福霉素噁嗪的溶液，对含有利福霉素噁嗪的溶液进行溶析结晶，得到利福霉素噁嗪粗品；利福霉素噁嗪粗品与1‑氨基‑4‑甲基哌嗪进行缩合反应，得到含有利福平的反应液；对含有利福平的反应液进行降温结晶，得到利福平产品。与现有技术相比，本发明具有反应步骤少，产品收率高，反应原料成本低，同时生产更环保，减少30％原料用量(每1kg利福霉素S所需的二羟甲基叔丁胺的用量减少了约28％，1‑氨基‑4‑甲基哌嗪的用量减少了约30％)等优点。解决了采用水析法生产中产生大量污水的缺点，并减少了因以利福霉素S‑Na为原料导致反应产物不纯对产率的影响。

技术领域

本发明属于化合物制备技术领域，尤其是涉及一种合成利福平的工艺方法。

背景技术

利福霉素(Rifamycin)是一类毒性低、疗效高、广谱的抗生素，主要用于治疗结核病、革兰氏阳性菌的感染、沙眼、麻风病以及脑膜炎球菌带菌者。在结核病治疗方面，与异烟肼和链霉素相比，利福平效果更佳，是目前临床用量最大的品种之一。

利福霉素在结构上属于安莎类抗生素，是天然产生的或半合成的一大类抗生素。在众多的利福霉素半合成衍生物中，利福平(rifampicin)因具有广谱的抗菌作用、疗效高、毒副作用小、服用方便和价格低廉等优点，在临床上得到了广泛应用。利福平的合成，国外的发展比国内早，研究也更全面详细。

国外合成工艺有：

半合成法，俗称3-F工艺。该方法将3-甲酰基利福霉素SV与1-氨基-4甲基哌嗪在四氢呋喃中反应得到利福平。该方法需要几个连续的反应过程，反应时间较长，且反应收率较低，中间产物杂质较多，需要进一步分离，步骤繁琐。

Gianantonio改进半合成法。该方法改用MnO₂作氧化剂，改变反应条件。由于使用了MnO₂氧化剂，得到的中间产物需要过滤掉MnO₂以防止其反应，步骤繁多，且反应时间长。

噁嗪工艺。将利福霉素S与N-二烷基甲氧基胺在DMF中反应，生成中间产物利福霉素噁嗪，之后将反应液倾入醋酸水溶液中析出利福霉素噁嗪，并用氯仿等有机溶剂萃取。在碱性条件下，使有机相与吡咯烷以及1-氨基-4-甲基哌嗪进行反应，之后用pH＝5的醋酸水溶液洗涤、水洗、硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干得到利福平粗品，将粗品在丙酮中重结晶得到利福平纯品，质量收率约95％。

噁嗪工艺的改进。将利福霉素S与1,3,5-三取代六氢均三嗪在非质子极性溶剂中反应，也可以得到中间产物利福霉素噁嗪，且此方法不需更换溶剂，可以直接加入1-氨基-4-甲基哌嗪进行下一步反应。

国内工艺：

国内首先参照3-F工艺于1972年成功合成利福平，在随后几年时间里均以利福霉素S-Na为原料，在四氢呋喃或醋酸乙酯等溶媒中与甲醛、叔丁胺缩合、水解制得3-甲酰基利福霉素SV，然后与1-氨基-4-甲基哌嗪缩合得到利福平。该工艺在生产上存在四氢呋喃、MnO₂、维生素C等原料来源困难，毒性较大等缺点。1977年，利福平的合成工艺改为噁嗪工艺，并用二甲基甲酰胺替换四氢呋喃作溶剂，在合成1-氨基-4-甲基哌嗪时用丙酮代替氯仿进行提取，并提高了叔丁胺的合成收率。此后，又针对噁嗪工艺进行了几次改进，省去了MnO₂和维生素C等原料，用哌嗪代替吡咯烷或三乙胺，提高了收率与质量。

目前，国内利福平的合成仍采用较为成熟的噁嗪工艺。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的合成利福平的工艺方法。

本发明以利福霉素S为原料，先进行环合反应，再对反应所得的利福霉素噁嗪溶液进行溶析结晶，进一步进行缩合反应、降温结晶，得到药物利福平。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：