[发明专利]一种用于心肌保护的药物的制备方法

说明书

本发明公开了一种用于心肌保护的药物的制备方法，包括以下步骤：(1)将一水肌酸溶于NaOH水溶液，滴加POCl₃，加入纯化水，得到含化合物II的滤液备用；(2)将上述滤液调pH后，加入BaBr₂，加入溶剂析出磷酸肌酸钡；(3)将磷酸肌酸钡溶于纯化水，加入一种钠盐沉降Ba²⁺，加入酸第一次调节pH，用10％硫酸溶液检测钡离子残留，合格后过滤，加入酸第二次调节pH，降温至‑5‑15℃，加入溶剂析晶，得到磷酸肌酸钠。本发明通过对合成磷酸肌酸钠合成工艺的优化筛选，简化处理工艺，降低生产成本，其收率达到50％以上，得到的产品纯度大于99％，含量在98‑101％，符合药用质量要求。

技术领域

本发明属于药物技术领域，涉及一种用于心肌保护的药物的制备方法，具体涉及一种磷酸肌酸钠的制备方法

背景技术

磷酸肌酸是一种心肌保护作用的药物，应用于心肌缺血、肥厚、心梗及心衰的治疗；在人体中以磷酸肌酸的形式存在，用来维持ATP平衡，它同时也是一种很好的缓冲剂，对肌肉中的酸性物质起到缓冲作用。目前，磷酸肌酸钠主要合成方法有化学合成法和酶促合成法(简称酶法)。酶法反应虽然条件温和，专一性强，但最佳条件难控制，而且多余的酶蛋白不易去除，影响产品质量。传统化学合成法以肌酸或者肌酐、三氯氧磷在氢氧化钠中反应，通过钙离子、钡离子交换纯化得到产品。虽然反应简单，但是反应转化率低，在后续处理中利用树脂交换，极大的限制生产规模，增加了生产成本，延长了生产周期。另外，利用SO₄^2-+除Ba²工艺，虽然方法简便，但是BaSO₄颗粒过细，很难分离，还伴有Ba²⁺、SO₄^2-等毒性物质等残留超标问题。这些传统方法很难在车间实现大批量，大规模生产，所制得的磷酸肌酸钠很难达到药用要求。

发明内容

本发明提供了一种用于心肌保护的药物磷酸肌酸钠的制备方法，通过对投料配比、投料方式的优化有效的提高了反应的转化率；通过对后处理工艺的进一步优化，摒弃传统离子交换树脂纯化的方式，有效的解决了Ba²⁺残留和难分离的问题。同时摒弃了采用硫酸钠除Ba²⁺的方式，避免了硫酸盐残留、产品含量不高的问题。这些问题的解决有效的提高了反应的收率，降低了生产成本，提高了产品的质量。

本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的：

一种用于心肌保护的药物磷酸肌酸钠的制备方法，包括以下步骤：

1)将一水肌酸溶于10-50％的NaOH水溶液，在5-25℃温度条件下滴加POCl₃，加入纯化水，反应结束后加入酸调节pH，过滤，滤液降温至-5-15℃，加入不良溶剂，过滤，得到含化合物II的滤液备用。

2)向上述滤液加入一种酸调节pH，加入BaBr₂，降温至-5-15℃，加入不良溶剂析出磷酸肌酸钡；

3)将磷酸肌酸钡溶于纯化水，控温15-25℃，加入一种钠盐沉降Ba²⁺，加入酸第一次调节pH，用10％硫酸溶液检测钡离子残留，合格后过滤，加入酸第二次调节pH，降温至-5-15℃，加入溶剂析晶，得到磷酸肌酸钠。

反应路线如下：

其中，步骤1)中氢氧化钠浓度为10-50％，氢氧化钠溶液与一水肌酸的质量比为3-5:1；

步骤1)中所加纯化水与一水肌酸的质量比为2-10：1；

步骤1)中滴加方式包括POCl₃单滴加、POCl₃和NaOH水溶液同时滴加，三氯氧磷与一水肌酸的摩尔比为4-8:1；