[发明专利]取代苯丙咪唑类衍生物及其应用

说明书

本发明涉及式(I)所示的取代苯丙咪唑类衍生物，及其药学上可接受的盐、多晶型、互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化合物或同位素变体。所述化合物是PPARα和PPARδ激动剂，因此可用于治疗和/或预防与PPARα和/或PPARδ导致的疾病的方法，例如非酒精性脂肪性肝炎、杜氏肌营养不良综合症、老年痴呆、肿瘤和PBC(原发性胆汁性胆管炎)等疾病的治疗方法中

技术领域

本发明涉及新型有机化合物取代苯丙咪唑类衍生物及其应用，尤其是涉及对δ亚型过氧化物酶增殖物激活受体(PPARδ)有激动作用的化合物及其制备方法及其在治疗心血管疾病方面的应用。

背景技术

肥胖、抗胰岛素(I-型糖尿病)、脂质代谢紊乱、高血压为特征的代谢综合症，对人类的健康特别是老龄社会的健康构成了极大的威胁。

代谢综合症是指脂代谢平衡、能量平衡和糖代谢平衡等死去平衡或者紊乱而引起的各种相应症状。因此，以维持能量平衡、脂肪和糖的体内平衡为目标的治疗方案便成为了治疗代谢综合症的有效方法。亲核受体(Nuclear receptors(NRs)在维持能量平衡、细胞乃至整个个体的脂肪和糖的体内平衡方面起着重要的作用。在亲核受体中，过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs)是重要的家族之一(Acta Cryst.,2009,D65,786–795；J.Med.Chem.2012,55,4027-4061；Nature Reviews Cancer,2012,12:181-189；Immunology Letters,2020,220:32-37)。

PPARs主要有三种亚型：α、γ和δ。这些受体属于细胞核受体和转录因子超家族，它们在与某些脂肪酸和/或它们的脂肪代谢产物接触时被激活。激活的PPAR与9-顺式维甲酸受体(RXR或者类视黄质X受体)形成异二聚体并于靶基因启动子的特定应答元件(PPRE或者过氧化物酶体增值物应答元件)结合，由此提供转录控制(Pharmacology Therapeutics,2017,179:142–157；The Journal of Biological Chemistry，1999，274:6718-6725；Signal Transduction and Targeted Therapy,2020.5:4-5)。

PPARα控制(肝脏和肌肉的)脂质代谢和葡萄糖的体内稳态，通过直接控制编码涉及脂质体内稳态的蛋白质的基因的转录来影响细胞内脂质和糖类的代谢，具有抗炎和抗增殖效力，并且通过刺激胆固醇流出来防止胆固醇在巨噬细胞中蓄积的致动脉粥样硬化效应(Expert Opinionon Investigational Drugs,2014,23:10,1441-1448；Bioorg.Med.Chem.2007，15，5177-5190)。

PPRAγ是脂肪形成的关键调节剂。而且，它参与成熟脂肪细胞的脂质代谢、葡萄糖体内稳态，特别是胰岛素抵抗、炎症、巨噬细胞胆固醇蓄积和细胞增殖。因此，PPRAγ在肥胖症、胰岛素抵抗和糖尿病的发病机理中起作用(Nature Reviews Cancer,2012,12:181-189)。此外，PPRAδ还参与脂质和碳水化合物代谢的控制、能量平衡、神经变形、肥胖症、巨噬泡沫细胞的形成和炎症(Scientific Reports，2016，6,1–12)。