[发明专利]哌柏西利的合成方法

说明书

本发明揭示了一种本发明工艺运用价格便宜的2‑氯‑4‑溴嘧啶为起始原料，通过乙酰化，环戊基氨化，双乙烯酮环化，继续与廉价对中间体（7）偶联，酸性条件去除保护基团，高收率低成本的制得到哌柏西利（化学纯度≥99%）。本发明工艺避免Heck反应使用贵金属氯化钯或醋酸钯，以及较贵的配体，提高了合成成本。本发明工艺路线简短，成本较低，有益环境，适合工业化放量生产。反应过程中避免了贵金属氯化钯或醋酸钯的使用，减少金属钯基因毒性的担忧，有利于进一步提高哌柏西利制剂的安全性。

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及哌柏西利 的合成方法。

背景技术

哌柏西利(Palbociclib)是辉瑞公司开发的一种口服、靶向制剂，能够选择性抑制细胞周 期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。用于绝经后 妇女晚期雌激素受体(ER)阳性/人表皮生长因子受体2(HER2)阴性乳腺癌的治疗Palbociclib II期临床研究数据表明，与标准治疗药物来曲唑(Letrozole)治疗组相比，哌柏 西利与来曲唑联合用药组疾病无进展生存期(PFS)取得了统计学意义的显著延长(20.2个 月vs 10.2个月，p＝0.0004)。最终PFS分析时的总生存期(OS)初步数据表明，联合用药组平均总生存期为37.5个月。FDA2015年已经批准了哌柏西利新药申请(NDA)申请，哌 柏西利与来曲唑(Letrozole)联合疗法为转移性乳腺癌患者提供一个重要的新选择。

目前文献报道合成哌柏西利的路线如下：

1.该路线1使用2-甲硫基-4氯-5-羧酸乙酯嘧啶作为起始原料，经过氨化，还原，氧化、格氏，氧化等多步，通过多步反应才得到5-乙酰4-环戊胺基-2-甲硫基-嘧啶，反应步 骤长，且使用了昂贵的氢化铝锂作为还原剂。尽文献报道收率较高，实际难以实现。利用 亚砜作为离去基团，与氨基吡啶衍生物(J)进行嘧啶的亲核取代反应，收率非常低28-35％， 使得合成成本大大提高。利用stille偶联引入乙酰基，收率达到了80％，但是需要使用昂 贵的Pd作为催化剂，以及乙氧乙烯基三丁基锡、三苯基膦等并不便宜的试剂。总收率 9.49％(相对于2-甲硫基-4氯-5-羧酸乙酯嘧啶)，收率较低且步骤冗长、工艺繁琐。

2.WO2008032157与WO2014128588A1对该产品的合成方法进行了改进，使用2，4-二氯-5-溴嘧啶作为起始原料，通过嘧啶4位环戊胺氨化引入环戊胺基，两次运用heck反 应分别引入双键与乙酰基，使得合成步骤非常简洁。乙酰基的前体为乙烯基丁基醚，与氨 基保护基Boc可以同时在酸性条件下很容易地脱去，且生成的副产物极易分离，脱保护 与成盐可以一锅法完成。氨基吡啶与嘧啶的亲核取代反应使用强碱氨基锂或异丙基氯化 镁，收率提高到92-93％。WO2014128588报道总收率提高到43.55％(以2，4-二氯-5-溴 嘧啶计)。该路线反应式如下

该合成路线2不足之处在于两次运用Heck反应，需要使用贵金属氯化钯或醋酸钯，以及较贵的配体，提高了合成成本。

目前为止，文献报道路线存在问题如下：

1.合成路线-1利用亚砜作为离去基团，与氨基吡啶衍生物(J)进行嘧啶的亲核取代反 应，收率非常低28-35％，使得合成成本大大提高。利用stille偶联引入乙酰基，收率达 到了80％，但是需要使用昂贵的Pd作为催化剂，以及乙氧乙烯基三丁基锡、三苯基膦等并不便宜的试剂。总收率9.49％(相对于2-甲硫基-4氯-5-羧酸乙酯嘧啶)，收率较低且步骤冗长、工艺繁琐。

2.路线-2两次运用Heck反应，需要使用贵金属氯化钯或醋酸钯，以及较贵的配体，提高了合成成本。

发明内容