[发明专利]一种基于D-A-D结构的具有近红外光吸收的金属类配合物及其应用

说明书

本发明公开了一种基于D‑A‑D结构的具有近红外光吸收的金属类配合物及其应用；该金属类配合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物如式I、式II或者式III所示，通过单线态氧测试表明，此类化合物在近红外光的激发下具有较强的单线态氧产生能力；光热研究显示，这类化合物具有较强的光热转化效率，因此有望成为潜在的光敏剂用于临床的光动力治疗，有效应用在制备光学治疗药物中。此外本发明合成的具有近红外吸收的金属配合物制备方法简单，十分有利于产业化生产。

技术领域

本发明属于抗肿瘤铱和钌配合物，涉及一类基于D-A-D结构的具有近红外光吸收的金属铱或钌配合物及其应用，这类配合物在近红外光激发下能够产生单线态氧，同时具有较强的光热转换效率，因此有望成为潜在的光敏剂用于临床的光动力治疗。

背景技术

光动力治疗(PDT)是继传统治疗手段之后的又一种疗法，它在治疗癌症等恶性疾病以及皮肤病(银屑病、痤疮)、眼科疾病(老年黄斑变性)方面表现出巨大的应用前景。PDT通过用特定波长的光照射肿瘤部位，使肿瘤组织中的光敏药物活化，而处于激发态的光敏剂分子可以与基态氧发生能量传递或电子转移，生成活性氧簇(ROS)。ROS能与附近的生物大分子发生相互作用，损伤细胞结构或影响细胞功能，进而杀死肿瘤细胞。与传统肿瘤疗法相比，PDT创伤小，具有很好的选择性、无耐药性，且治疗后无明显的全身毒副作用，不会引起免疫抑制和骨髓抑制，相对比较安全。

目前PDT临床使用的光敏剂都以卟啉类混合制剂为主，它们往往存在化学组成不定、单线态氧量子产率低、疗效不稳定等缺点，而进一步增强PDT疗效，减少副反应以及拓展光动力治疗的应用很大程度上依赖于新型光敏剂的开发。金属配合物由于其重原子微扰作用，很大程度的提高了自旋-轨道耦合的自由度，从而使禁阻的单线态-三线态吸收或发射跃迁可能发生，增加了系间窜越效率(S₁→T₁)，提高了三线态分子的布居，是一类非常有应用前景的PDT光敏剂。另外金属配合物具有结构多样性，便于进行结构改造，调节其物理化学及光学性质。目前，全球首个进入临床研究的光动力抗肿瘤钌配合物TLD1433已顺利通过了一期临床，正准备进行大规模的二期临床研究。

传统的金属配合物最大吸收主要为S0→¹MLCT*(金属到配体的电荷转移)的跃迁吸收，由于分子轨道重叠程度较小，导致其在可见光区吸收较弱，特别是在近红外光区基本没有吸收，因此其辐射光组织穿透性较差。然而，通过合理的优化，在配体中引入具有近红外光吸收的基团，这样将传统配合物的S₀→¹MLCT*禁阻跃迁转变为S₀→¹IL*(配体内的电荷转移)的强跃迁，分子被激发后通过非辐射驰豫过程将能量转化为热，可以实现光热治疗(图1)。同时由于配体受到金属重原子微扰作用的影响，配合物可以发生¹IL*→³IL*跃迁(图1)，从而达到光动力治疗的目的。

一般而言具有光的波长越长，其皮肤穿透力越强，其可达到的治疗深度也就越深。但目前大部分金属光敏剂吸收波长都在600nm以下，普遍存在吸收波长较短的问题，因此皮肤穿透力较弱，严重阻碍了金属光敏剂的临床应用。

发明内容

发明目的：针对现有的技术存在的问题，本发明提供了一类全新的基于D-A-D结构的具有近红外光吸收的金属铱或钌类配合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，与传统金属配合物相比，本发明的金属配合物实现了近红外光激发以及光热光动力联合的多模式治疗，本发明的金属铱或钌类配合物对人非小细胞肺癌(A549)细胞显示了较好的光敏活性，具有较高的应用价值。

本发明还提供了基于D-A-D结构的具有近红外光吸收的铱或钌金属类配合物的应用。

技术方案：为了实现上述目的，本发明所述一种如式I、式II或者式III所示金属配合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述式I其结构为：

其中结构式选自如下任意一种：