[发明专利]一种合成7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯的方法

说明书

本发明公开了一种合成7‑溴‑2,2‑二甲基庚酸乙酯的方法，包括以下步骤：将异丁酸乙酯和有机碱试剂经过计量泵通入连续流反应器后，经过预冷，混合，反应，制得异丁酸乙酯锂盐溶液，再连续与1,5‑二溴戊烷在连续流反应器中反应，并经过淬灭后处理模块完成淬灭操作，最后经后处理得到取代产物7‑溴‑2,2‑二甲基庚酸乙酯。本发明具有精确控制条件，选择性好，使得产物的放大生产成为可能，且操作简便安全，收率高，反应速率快等优点，在提升生产安全性，提高7‑溴‑2,2‑二甲基庚酸乙酯的收率和产量，提高生产效率方面有巨大的实际价值。

技术领域

本发明涉及有机合成应用技术领域，具体涉及一种合成7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯的方法。

背景技术

贝派地酸(Bempedoic acid)，化学名为8-羟基-2，2，14，14-四甲基十五烷二酸，又名ETC-1002，结构式如下：

它是由美国Esperion Therapeutic公司研发的一种新型脂质调节小分子药物。作为该公司的主要候选药物之一，其作用靶点是肝脏三磷酸腺柠-檬酸裂解酶(ACL)和腺苷一磷酸活化蛋白激酶(AMPK)。目前已经对多个人群进行或者正在进行临床试验，试验人群包括高胆固醇血症、甘油三酸酯正常或升高，高胆固醇血症和2型糖尿病(DMt2)，高胆固醇血症和他汀类耐药，高胆固醇血症和高血压的患者。相对于目前临床上广泛运用的他汀类药物的优势在于其耐受性较好，且与他汀类药物联用可用于现有方法控制不住的LDL-C的治疗。

现有技术中，贝派地酸的合成路线如下：

可见7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯作为贝派地酸合成路线上的重要原料，开发其安全高效高产的生产工艺具有重要意义。但目前7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯的合成工艺较少，主要是WO2005068410及WO2000059855等报道的采用1,5-二溴戊烷和异丁酸乙酯，以二异丙基氨基锂做碱合成7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯的工艺，收率最高仅有70％。主要原因为产物结构中的溴元素也具有较高活性，如果控制不好反应条件，不可避免地产生大量双取代的副产物(如图)，而常规釜式反应工艺，在反应过程中随着反应规模的放大，滴加时间和淬灭时间操作地延长，该副产物会增加并成为主要产品。以上两篇专利都是克级规模收率仅有70％，另有CN110054562等报道该方法是合成双取代副产物的重要方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是目前7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯的合成工艺收率低，会产生大量双取代的副产物，目的在于提供一种合成7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯的方法，解决上述问题。

本发明通过下述技术方案实现：

一种合成7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯的方法，包括以下步骤：

S1、将异丁酸乙酯与有机溶剂配成溶液，通过计量泵1加入进连续流预冷器1中，将有机碱试剂通过计量泵2加入连续流预冷器2中，异丁酸乙酯溶液、有机碱试剂降温至-30～10℃后进入连续流混合器1中，在连续流反应器1中反应生成异丁酸乙酯碱溶液，异丁酸乙酯碱溶液进入连续流混合器2中；

S2、启动计量泵3，将1,5-二溴戊烷加入连续流预冷器3中，降温到-30～10℃后，与异丁酸乙酯碱溶液同时进入连续流混合器2，在连续流反应器2中反应生成产物7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯；

S3、启动计量泵4，将淬灭液加入连续流预冷器4中，降温到-30～10℃后，与步骤S2得到的含产物7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯的反应液同时进入连续流后处理反应器，完成淬灭，得到产物的溶液经后处理得到纯品7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯。