[发明专利]注射用交联透明质酸凝胶的制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种注射用交联透明质酸凝胶的制备方法及应用。本发明注射用交联透明质酸凝胶的制备方法包括下述步骤：将透明质酸或其盐加入碱性或者酸性溶液中，得到第一溶液；将第一溶液与交联剂混合，得到第二溶液；将第二溶液置于微波反应器中进行交联反应，得到注射用交联透明质酸凝胶，采用微波交联替代传统反应条件，加快交联反应速度，缩短生产周期，并且所制备的注射用交联透明质酸凝胶产品具有更高的交联效率及交联均匀性，明显延长凝胶体内的维持时间。

技术领域

本发明涉及医学美容和生物医疗技术领域，尤其涉及一种注射用交联透明质酸凝胶的制备方法及应用。

背景技术

透明质酸(Hyaluronic acid，HA)又名玻尿酸，是由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖交替排列构成的长链高分子黏多糖，广泛分布于人体各部位，具有良好的亲水性、黏弹性、润滑性和生物相容性，并且已经在医学领域得到广泛的应用。

人体皮肤中含有大量的HA，但随着年龄的增长，皮肤中的HA含量会逐渐降低，导致皮肤褶皱、萎缩，注射HA可以起到美容填充的作用。

天然HA存在稳定性差、对透明质酸酶及自由基敏感、体内保留时间短、在水体系中缺乏力学强度等缺点，限制了其在生物医学领域中的发展应用。对HA结构进行化学修饰，可以提高其力学强度和抗酶解性能、获得新的生物活性和功能性的HA交联衍生物，进一步开发新型医用生物材料，如新型软组织填充材料、关节腔注射液、组织工程支架材料及新型药物靶向材料。

常用的交联方法是将透明质酸钠和交联剂，如1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、1,2,7,8-二环氧辛烷(DEO)和二乙烯基砜(DVS)等，在碱性条件下交联，区别主要在于HA与交联剂的比例及交联反应条件，通过这些条件一定程度上控制交联度。

目前，见诸报道的文献中，交联过程均采用传统保温方式，通过热传递的方式使得反应体系达到目标温度。此方法无法精准控制反应体系的热分布，必然无法保证交联均匀性。目前还没有使用微波反应实现HA与交联剂发生交联的报道。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种注射用交联透明质酸凝胶的制备方法及应用。

本发明基于以下构思：目前行业内制备交联透明质酸凝胶均采用传统保温方式，即通过热传递的方式使得反应体系达到目标温度。本发明利用微波的致热与非致热两重效应来克服传统加热方式升温慢、热分布不均匀、交联反应效率低下、交联均匀性差等一系列缺点，所得产品交联效率高，均匀性好，体内维持时间长。

微波具有非常好的穿透性，微波透入介质时，由于微波能与介质发生一定的相互作用，使得介质的分子每秒产生数以亿计次的震动，介质的分子间互相产生摩擦，引起的介质温度的升高，使介质材料内部、外部几乎同时加热升温，形成体热源状态，大大缩短了常规加热中的热传导时间，且物料内外加热均匀一致。同时分子本身的热运动和相邻分子之间的相互作用，使分子随电场变化而摆动的规则受到了阻碍，因此分子间产生摩擦作用，一部分能量转化为分子热能，造成分子运动的加剧，分子的高速旋转和振动使分子处于亚稳态，这有利于分子进一步电离或处于反应的准备状态。微波对介质材料是瞬时加热升温，升温速度快。另一方面，微波的输出功率随时可调，介质温升可无惰性的随之改变，不存在“余热”现象，极有利于自动控制和连续化生产的需要。

本发明具体技术方案如下：

1.一种注射用交联透明质酸凝胶的制备方法，其包括下述步骤：

将透明质酸或其盐加入碱性或者酸性溶液中，得到第一溶液；

将第一溶液与交联剂混合，得到第二溶液；

将第二溶液置于微波反应器中进行交联反应，得到注射用交联透明质酸凝胶。

2.根据项1所述的制备方法，其中，当为碱性溶液时，所述第一溶液的pH值为9-13，优选为11-13。