[发明专利]一种协同增强肝特异性的复合铁氧体纳米颗粒及其制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种协同增强肝特异性的复合铁氧体纳米颗粒，所述复合铁氧体纳米颗粒同时有锰离子和和乙氧基苯基团，且乙氧基苯基团与锰离子的摩尔百分比为25‑60％，所述铁氧体纳米颗粒中锰离子和铁离子摩尔百分比为40‑80％，所述表面有锰离子和乙氧基苯基团的复合铁氧体纳米颗粒粒径范围为0.2‑5nm，优先粒径范围为2‑4nm。本发明还公开了其制备方法和其制成T1显影剂在磁共振成像上的应用，本发明提供的复合铁氧体纳米颗粒，由于锰离子和乙氧基苯基团协同作用增强了肝细胞特异性，从而实现对MRI成像中肝脏高特异性T1增强成像。

技术领域

本发明属于材料科学与生物医药技术领域，具体是指一种协同增强肝特异性的复合铁氧体纳米颗粒及其制备方法及其应用。

背景技术

现有报道用于肝脏造影剂中，有靶向肝脏巨噬细胞的超顺磁氧化铁纳米颗粒T2造影剂，但是T2成像存在本征的低信号易与生物组织中出血、钙化和金属沉积等低信号相混淆，并且T2成像本身容易产生伪影、对比度差等问题而；而靶向肝细胞的钆配合T1造影剂，虽然乙氧基苯基官能团可以特异性识别肝细胞，实现肝特异性造影成像，但是钆基造影剂通过肾清除，容易造成患者肾源系统性纤维化甚至肾衰竭，而且钆离子容易在体内解离长期滞留在中枢神经系统，对人体构成潜在风险；最重要的是钆基造影剂在肝脏的靶向效率只有不足50％，限制了肝脏高灵敏成像。近年来，超小磁性纳米颗粒在取得长足的进步，如2007年Robert N.Muller研究团队首次报道4.9nm的γ-Fe₂O₃可以作为T1造影剂，(Langmuir,2007,23(8):4583-4588)；Horst Weller等人报道可以被用作T1造影剂的氧化铁纳米颗粒尺寸要小于5nm这个阈值，并且深入研究了不同链长聚乙二醇(PEG)表面修饰氧化铁对于其稳定性、弛豫率、细胞毒性以及巨噬细胞吞噬的影响(Nano Letters,2009,9(12):4434-4440)；Taeghwan Hyeon研究团队采用油酸铁作为前躯体大规模制备极小尺寸γ-Fe₂O₃纳米颗粒 (1.5nm-3.7nm)，并以3nm氧化铁纳米颗粒作为模型系统评估了其活体血管成像效果(J.Am.Chem.Soc.,2011,133(32):12624-12631),中国发明专利(CN 103153348B)，逯高清(Adv.Funct.Mater.2012,22,2387–2393)，高明远(Adv.Funct.Mater.2012,22,2387–2393)等人也分别报道了超小氧化铁颗粒的合成并利用高分子如PEG等进行表面修饰来优化其T1弛豫性能，Moungi G. Bawendi研究团队也开发了新型的极小尺寸超顺磁氧化铁纳米颗粒用于T1造影剂(Proc.Nat.Acad.Sci.,2017,114(9):2325-2330.)。以上研究表明，制备超小磁性纳米颗粒对将其作为磁共振成像T₁造影剂的应用具有非常大的临床和科学意义。

发明内容

为了解决当前肝脏造影剂面临的探测准确性和安全性问题，本发明采用制得的含有锰离子和乙氧基苯基官能团结构的超小铁氧体纳米颗粒，并将其用作磁共振肝特异性T1造影剂，实现高特异性肝细胞靶向成像，同时该纳米颗粒中的锰离子和乙氧基苯基官能团的协同作用，可以增加肝细胞的特异性，可实现肝脏均匀强化，提高探测准确性，且最终通过肝胆管系统快速清除。

为了实现上述功能，本发明采取的技术方案如下：一种协同增强肝特异性的复合铁氧体纳米颗粒，所述复合铁氧体纳米颗粒同时有锰离子和和乙氧基苯基团，且乙氧基苯基团与锰离子的摩尔百分比为25-60％，所述锰离子的化合价为+2价，所述乙氧基苯基团为一端为乙氧基苯基修饰的聚乙二醇，所述乙氧基苯基修饰的聚乙二醇另一端功能团为羧基、氨基、多巴胺、二苯酚基、羟基和磷脂中的一种，所述乙氧基苯基团的分子量为800-2000。

进一步地，所述铁氧体纳米颗粒中锰离子和铁离子摩尔百分比为40-80％，所述表面有锰离子和乙氧基苯基团的复合铁氧体纳米颗粒粒径为0.2-5nm。