[发明专利]增强MUC1 CAR-T细胞治疗靶向药物及其应用与药物组合和分子标志物

说明书

本发明涉及一种增强MUC1 CAR‑T细胞治疗靶向药物及其应用与药物组合和分子标志物。本发明所述的靶向药物为RAF/MEK/ERK通路抑制剂，抑制剂可降低MUC1基因甲基化从而促进其表达、降低MUC1胞外段糖基化程度促进抗原表位的暴露，用于提高肿瘤细胞MUC1肿瘤抗原的表达，从而提高MUC1 CAR‑T细胞治疗的疗效。另外，本发明所述CA15‑3作为肿瘤细胞MUC1脱落于体液的存在形式，可作为预测MUC1 CAR‑T细胞治疗疗效的分子标志物。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，更具体地，涉及增强MUC1 CAR-T细胞治疗靶向药物及其应用与药物组合和分子标志物。

背景技术

目前嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法在血液系统恶性疾病的治疗中被证实具有一定的安全性与有效性。但是在实体瘤的应用仍存在疗效不确切、副作用较大等问题。尤其是实体瘤的高度异质性等特点使CAR-T细胞治疗充满挑战。由于实体瘤的抗原表达并不均一，其不仅表现在肿瘤内(肿瘤内异质性)和患者间(肿瘤间异质性)，治疗前后、原始与复发病灶之间也可能不同。部分肿瘤细胞因抗原表达较低、暴露不足容易产生抗原逃逸并致使复发。因此要解决CAR-T细胞在实体瘤的应用壁垒，增强并稳定肿瘤细胞表达特异性抗原靶点是重要途径之一。

MUC1是一种高分子量跨膜糖蛋白，正常生理情况下分布于上皮细胞管腔面，具有保护和润滑的功能。在上皮细胞肿瘤中，MUC1表达异常增加，并失去极性，遍布于整个细胞表面。特别地，在肿瘤细胞中MUC1糖基化减少或变异，暴露了原有的蛋白主干分子结构并形成新的短小糖链结构。这种异常的糖基化改变使得肿瘤MUC1的抗原表位具有很高的特异性。由于肿瘤细胞过度表达异常糖基化的MUC1可以通过MHCI/II类分子递呈诱导T细胞，杀伤MUC1阳性的肿瘤细胞，使MUC1成为肿瘤免疫治疗的候选靶分子。然而MUC1作为一种实体瘤细胞免疫治疗的靶点，亦存在表达异质性高、抗原暴露不充分、个体差异大等问题，目前对其转化价值还需要进一步的优化和探索。对于晚期肿瘤患者，针对MUC1的CAR-T治疗具有很好的前景，但其作用尚需大规模的基础、转化及临床研究。

靶向治疗由于疗效确切、精准性强、副作用小等优势而成为化疗后新兴的抗癌药物。靶向药物通常作用于肿瘤细胞的特定信号传导通路，当靶向药物阻断特定的信号转导通路之后，肿瘤细胞的生物学特性及该信号通路下游的靶基因表达会发生改变。因此，临床上有必要筛选出可稳定并促进MUC1肿瘤抗原的靶向药物，以此药物作为MUC1 CAR-T细胞治疗的增敏剂，提高肿瘤对MUC1 CAR-T细胞治疗的敏感性和临床效果。由于血清CA15-3已被FDA批准用于监测乳腺癌治疗后复发、远端转移及预后评价，并且CA15-3作为肿瘤细胞MUC1脱落于体液的存在形式，与肿瘤细胞MUC1同属同一转录本且可获得性强，因此有必要验证CA15-3是否可作为预测MUC1 CAR-T细胞治疗疗效的分子标志物。

发明内容

有鉴于此，本发明为克服上述现有技术所述的至少一种不足，提供增强MUC1 CAR-T细胞治疗靶向药物及其应用与药物组合和分子标志物，解决现有MUC1 CAR-T细胞治疗抗原表达较低、暴露不足容易产生抗原逃逸并致使复发的技术问题并提供表征治疗效果的标志物。

为了解决上述存在的技术问题，本发明采用下述技术方案：

本发明第一方面提供一种用于增强MUC1 CAR-T细胞治疗的靶向药物，所述靶向药物为RAF/MEK/ERK通路的小分子抑制剂。

其中，所述MUC1 CAR-T细胞治疗为靶向所有MUC1分子的CAR-T细胞治疗，其抗原靶标为肿瘤细胞特异性表达的MUC1；所述RAF/MEK/ERK通路的小分子抑制剂可以抑制RAF/MEK/ERK信号转导通路的活性，在常规作用浓度和作用3-5天的前提下，可提高肿瘤细胞MUC1抗原表达，以增加肿瘤细胞对MUC1 CAR-T细胞治疗的敏感性。