[发明专利]Mllt11基因在制备胶质瘤药物及其诊断试剂盒中的应用

说明书

本发明公开了Mllt11基因在制备胶质瘤药物及其诊断试剂盒中的应用，属于癌症精准医疗药物技术领域。本发明利用免疫组织化学技术检测胶质瘤中Mllt11的表达情况，并统计分析Mllt11蛋白在增生脑组织及各级别胶质瘤组织中的差异表达情况与患者临床特征和患者生存时间之间的关系，结果提示Mllt11的表达在胶质瘤组织中明显低于正常组织，在高级别胶质瘤中的表达显著低于低级别胶质瘤，且在胶质瘤患者中，经过统计Mllt11高表达组患者的总体生存时间长，预后较好。因此Mllt11可以作为胶质瘤细胞基因诊疗的一个靶点，在制备胶质瘤诊断试剂盒和治疗胶质瘤的药物中将具有广泛的应用。

技术领域

本发明属于癌症精准医疗药物技术领域，具体涉及Mllt11基因在制备胶质瘤药物及其诊断试剂盒中的应用。

背景技术

胶质瘤发生于神经外胚层，恶性程度高，瘤组织内血管丰富，导致胶质瘤生长迅速，易于侵袭和复发，预后较差，成人恶性脑胶质瘤的5年生存率低于5％，在颅内原发性肿瘤中的发病率、病死率是最高的。目前胶质瘤的治疗标准方法为手术切除和放疗、化疗组合，即术后采用Stupp标准同步放、化疗和替莫唑胺(TMZ)辅助化疗。尽管如此，胶质瘤呈浸润性生长，与周围正常脑组织间无明显的分界等特点，手术难以做到全部切除，并且胶质瘤容易对化疗药物产生耐药性，因此其复发率仍然较高，患者5年生存率极低。因此，急需寻找新的有效策略来走出这个困境。目前，制约脑胶质瘤诊疗发展的最大瓶颈是基础研究不足。作为机体最高级指挥中枢，中枢神经系统肿瘤具有自身特点，脑胶质瘤异常基因谱有别于其他系统肿瘤，需要加以专科研究。随着肿瘤药理的发展和分子生物学研究的进展，分子靶向治疗已成为除手术、放疗、化疗之外的治疗恶性肿瘤的新方法，与传统化疗不同，靶向治疗通过干扰癌症的发生和肿瘤生长所需的特定靶向分子来阻止癌细胞的生长，具有特异性强、疗效明显、不良反应小等优点，胶质瘤的发展是一个多基因参与的复杂过程，每一个参与的基因都可能成为治疗的靶点。

分子病理学诊断及靶向药物研发是抗肿瘤治疗的热点之一，大量的研究和发明致力于分子靶向的抗肿瘤研究，以提高药物的抗肿瘤效果，降低药物的毒副作用。但还没有明确效果的胶质瘤检测试剂盒上市，对于胶质瘤靶向药物的研发主要集中于延长患者的生存期。胶质瘤相关的免疫和靶向治疗主要有主动和被动两种，被动免疫治疗有抗体的靶向治疗以及过继免疫疗法。胶质瘤的靶向药物主要有VEGFR靶向药物，贝伐珠单抗是目前脑胶质瘤的靶向药物获FDA批准，但在总生存期延长方面表现平平；MAPK重要信号通路-BRAF抑制剂，在基因突变较少的儿童低级别胶质瘤中，BRAF抑制剂联合特定的药物组合(如EGFR和Axl抑制剂)可能会令BRAF V600E突变的胶质瘤患者最大获益；MET抑制剂能抑制MET突变的肿瘤生长。mTOR抑制剂的一项II期临床试验结果表明，成人复发低级别胶质瘤使用mTOR抑制剂后病情趋向稳定，半年PFS为84％，一年PFS为47％。一项EGFR抑制剂的III期临床实验结果表明，新诊断的EGFRvIII表达的胶质母细胞瘤患者使用后生存期并未延长，其对患者的免疫疗效可能需要通过联合用药来实现。随着一代mTOR抑制剂雷帕霉素、二代mTOR抑制剂等的涌现，耐药问题也随之而来，而三代mTOR抑制剂的研究为耐药问题带来曙光。《Nature》上发表了Rapalink-1能克服一代和二代mTOR抑制剂产生的耐药性的研究结果，显示在胶质母细胞瘤中能穿越血脑屏障对体内试验的三个模型起抑制作用，且比雷帕霉素的有效性强，其在脑胶质瘤患者治疗中应用，能否发挥较好的治疗效果，仍然在不断的研究中。除以上成熟的信号通路中的重要研究外，还有更多的有价值的靶点，BCL6是胶质母细胞瘤预后的标志物及肿瘤发展的促进因子，BCL6基因沉默抑制GBM细胞生长引发细胞衰老，其是胶质母细胞瘤的潜在治疗靶点。又如EZH2基因，研究发现其抑制剂是携带潜在H3K27M突变的儿童胶质瘤治疗方法。从肿瘤整个领域来看，随着肿瘤分子生物学机制被逐渐揭开，在未来的几十年中，肿瘤的治疗策略将从以肿瘤为中心转向以生物免疫系统和患者为中心；从胶质瘤的研究及治疗进展来看，免疫调节药物可在根本上对肿瘤细胞相关微环境的免疫抑制状态进行改善，从而促进淋巴细胞杀伤肿瘤细胞，因此，应加强免疫治疗分子靶向药物的深入研究，在实施靶向药物研究的过程中，应实施专项研究，从而将研究的价值提高。