[发明专利]ZNU-IMB-Z15化合物在制备治疗前列腺癌药物中的应用

说明书

本发明公开了ZNU‑IMB‑Z15化合物在治疗前列腺癌药物中的应用，ZNU‑IMB‑Z15在作为雄激素受体拮抗剂和雄激素受体下调剂方面的应用，以及ZNU‑IMB‑Z15在制备治疗前列腺癌药物中的应用。本发明通过构建可靠的雄激素受体拮抗剂筛选方法，测试了多个药物先导物对雄激素受体活性的抑制作用，发现ZNU‑IMB‑Z15对于雄激素受体的转录活性具有抑制作用，发现ZNU‑IMB‑Z15对于雄激素受体具有下调作用，发现ZNU‑IMB‑Z15是一类新型的雄激素受体拮抗剂和下调剂，发现ZJU‑IMB‑Z15可作为单独给药或与恩杂鲁胺联合使用治疗前列腺癌的药物。

技术领域

本发明涉及前列腺癌药物领域，具体涉及ZNU-IMB-Z15化合物在制备雄激素受体拮抗剂、雄激素受体下调剂和治疗前列腺癌药物中的应用。

背景技术

雄激素受体(Androgen receptor,AR)是核受体超家族的一个成员，属配体激活的转录因子，广泛分布于增殖和非增殖组织。AR蛋白具有三个结构域：N端结构域(N terminaldomain，NTD)、DNA结合域(DNA binding domain，DBD)和配体结合域(Ligand bindingdomain，LBD)。其中在LBD结合域有一个激素结合口袋(Hormone binding pocket，HBP)，雄激素结合于HBP时，AR的Helix12发生构象变化而成为激动构象(Agonisticconformation)，形成二聚化结构，进入细胞核中与位于靶基因启动子区的雄激素反应元件(Androgen response element，ARE)结合，起到激活或抑制靶基因表达的作用，从而调控靶组织的生理功能。雄激素受体拮抗剂，即为能够和AR HBP结合，并阻止Helix-12处于活性位置的分子。

前列腺癌是男性群体中常见的癌症类型，近年来前列腺癌在我国发病率呈现快速增加的趋势。对激素敏感型晚期前列腺癌患者以内分泌治疗为主，内分泌治疗的方法包括去势(手术去势或药物去势)和抗雄激素治疗。但几乎所有患者最终都会发展为激素非依赖性前列腺癌或去势抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer,CRPC)。

雄激素受体拮抗剂是目前临床应用最广的抗雄激素治疗的AR靶向治疗药物。这类药物可分为甾类与非甾类两种。甾类抗雄激素药物以醋酸环丙孕酮(CPA)为代表，还包括醋酸甲地孕酮和醋酸甲羟孕酮。非甾类抗雄激素药物(Nonsteroidal antiandorgens，NSAA)有羟基氟他胺(hydroxyflutamide，HF)、比卡鲁胺(bicalutamide，BIC)和二代的恩杂鲁胺(enzalutaimide，ENZa)、阿比特龙(abiraterone)以及ARN-509(Apalutamide)。但在治疗中产生的耐药性问题严重影响了这些药物的疗效，常见的AR靶向治疗药物耐药机理包括AR点突变、AR扩增、AR可变剪接体产生、GR表达上调等。

由于AR在前列腺癌的发生发展中具有至关重要的作用，理论上抑制了AR的活性即可抑制大多数前列腺癌的发展进程，从而延长前列腺癌患者的生存期。为了克服由于AR点突变、AR扩增、AR可变剪接体产生等原因引起的AR本身变化所导致的耐药性，开发新一代具有全新结构的AR拮抗剂具有非常重要的科学价值与临床价值。此外，开发通过促进AR降解而抑制AR功能的药物理论上可以从源头解决由于AR突变而导致的耐药性。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供了一种ZNU-IMB-Z15化合物在制备雄激素受体拮抗剂、雄激素受体下调剂和治疗前列腺癌药物中的应用，该化合物ZNU-IMB-Z15，既可以作为AR拮抗剂，又可以下调AR蛋白水平，从而抑制AR功能，同时本发明提供了ZNU-IMB-Z15化合物在治疗前列腺癌药物中的应用。

为了实现本发明目的，本发明的技术方案如下：

第一方面，本发明提供了ZNU-IMB-Z15作为雄激素受体拮抗剂和雄激素受体下调剂的应用。