[发明专利]利托那韦在治疗SARS-CoV-2感染方面的应用

说明书

本发明涉及利托那韦、其几何异构体及其药学上可接受的盐和/或两者溶剂化物和/或两者水合物，及含上述化合物的药物组合物，用于治疗SARS‑CoV‑2感染方面的用途。

技术领域

本发明涉及下面式I所示化合物利托那韦，其几何异构体及其药学上可接受的盐和/或两者溶剂化物和/或两者水合物，及含上述化合物的药物组合物，用于治疗SARS-CoV-2感染方面的用途。

背景技术

利托那韦(式I化合物)，英文名Ritonavir，化学名为5S-(5R,8R,10R,11R)]-10-羟基-2-甲基-5(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3,6-二氧-8,11-双(苯甲基)-2,4,7,12-四氮杂十三烷-13-酸,5-噻唑基甲基酯，是一种HIV蛋白酶抑制剂，于1999年6月29日批准上市,用于治疗HIV感染。

利托那韦为HIV-1和HIV-2蛋白酶的肽抑制剂。它对HIV蛋白酶的抑制,使该酶不能调控负责开-合的前体多蛋白,因而生成无感染活性的未成熟HIV颗粒。通过急性感染的成淋巴细胞株和血外周淋巴细胞,对利托那韦进行了体外抗病毒活性的研究。分离的HIV-1和所用的细胞不同,其抑制50％病毒复制(EC₅₀)的浓度范围为3.8～153nmol·L^-1,对低通道临床分离病毒的平均EC₅₀值为22nmol·L^-1(n＝13)。

研究报道，2003年SARS期间，患者使用洛匹那韦400mg和利托那韦100mg后，治疗组的不良临床结果(ARDS或死亡)显著低于对照组(2.4％vs 28.8％，p＝0.001)。但是研究者认为洛匹那韦为抑制SARS-CoV的物质，而利托那韦并不具有对SARS-CoV的抑制活性，利托那韦的作用为抑制CYP3A介导的洛匹那韦的代谢，从而增强洛匹那韦的血清水平(Thorax2004；59:252–256)。进一步的文献报道认为利托那韦对SARS-CoV无效(Biochemical andBiophysical Research Communications 318(2004)719–725)。

2019新型冠状病毒(2019-nCoV)是以前从未在人类中发现的冠状病毒新毒株。2020年2月11日，国际病毒分类委员会(ICTV)宣布，2019新型冠状病毒(2019-nCoV)的正式分类名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndromecoronavirus 2，SARS-CoV-2)。同日，世界卫生组织(WHO)宣布，由这一病毒导致的疾病的正式名称为COVID-19。SARS-CoV-2病毒感染的症状主要以肺炎为主，依据病情的轻重程度可分为单纯性感染、轻症肺炎、重症肺炎、急性呼吸窘迫综合症、脓毒症、脓毒症休克等。单纯性感染的患者可能有非特异性症状，例如发热、咳嗽、咽痛、鼻塞、乏力、头痛、肌肉疼痛或不适，老年人和免疫抑制者可能会出现非典型症状。轻症肺炎的患者主要以咳嗽、呼吸困难+呼吸急促为主。重症肺炎可见于青少年、成人或儿童，主要症状为呼吸频率增加，严重的呼吸衰竭或呼吸困难，中心型发绀、嗜睡、意识不清或惊厥、抽气等。急性呼吸窘迫综合症的肺部影像为双侧磨玻璃影，但不能完全由积液、大叶渗出或者肺不张或者肺部块影解释，以肺水肿为主要症状。脓毒症患者往往有致命的器官功能障碍，脓毒性休克是最为危重的患者，死亡可能性较高。

目前，针对SARS-CoV-2感染，临床上以支持治疗为主，无特异抗病毒药物可用。

发明内容

本发明目的是发现对SARS-CoV-2有抗病毒活性的药物，可用于其感染引起相关疾病如单纯性感染如发热、咳嗽和咽痛等、肺炎、急性或严重急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫综合征、脓毒症和脓毒性休克等的救治。