[发明专利]苯甲酸酯类化合物在治疗SARS-CoV-2感染方面的应用

说明书

本发明涉及式I所示苯甲酸酯类化合物、其几何异构体、其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物或其水合物，及含上述化合物的药物组合物，用于治疗SARS‑CoV‑2感染方面的用途，

技术领域

本发明涉及下面式I所示苯甲酸酯类化合物、其几何异构体、其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物或其水合物，及含上述化合物的药物组合物，用于治疗SARS-CoV-2感染方面的用途。

背景技术

式I所示苯甲酸酯类化合物，又名萘莫司他(Nafamostat)，化学名为6-脒基-2-萘基-4-胍基苯甲酸酯，最初是由日本Torii Pharma公司于1986年研发的药物，其适应症为：急性胰腺炎、弥漫性血管内凝血DIC、抗凝剂。

萘莫司他是一种快速作用的蛋白水解抑制剂，在血液透析中，通过竞争性抑制包括凝血酶在内的多种丝氨酸蛋白酶，防止纤维蛋白原蛋白水解为纤维蛋白。它改善急性胰腺炎，防止血液凝块形成在体外循环和体外有抗炎作用。萘莫司他在抗凝血酶活性引起的脑缺血损伤中具有神经保护作用。此外，萘莫司他还被报道具有多种药效学活性：在萘莫司他处理后的癌细胞中观察到抗增殖作用、抑制细胞粘附和侵袭以及增加失巢凋亡敏感性；萘莫司他能有效抑制干扰素-γ射线(IFN-γ)诱导的人肺癌细胞(HLC-1)中信使RNA(mRNA)和蛋白水平上PD-L1的上调；萘莫司他在致敏原性气道炎症中发挥治疗作用，不仅是因为它们在肥大细胞活化的早期具有抑制作用，还因为它们在致敏炎症的晚期具有免疫调节功能。在抗病毒方面，萘莫司他是被确定为MERS冠状病毒S蛋白的膜融合抑制剂，优于其他几种临床批准的丝氨酸蛋白酶抑制剂。萘莫司他也能在体外阻断MERS-CoV感染，体外实验显示其IC₅₀为0.1μM，高于卡莫司他10倍。

2019新型冠状病毒(2019-nCoV)是以前从未在人类中发现的冠状病毒新毒株。2020年2月11日，国际病毒分类委员会(ICTV)宣布，2019新型冠状病毒(2019-nCoV)的正式分类名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndromecoronavirus 2，SARS-CoV-2)。同日，世界卫生组织(WHO)宣布，由这一病毒导致的疾病的正式名称为COVID-19。SARS-CoV-2感染的症状主要以肺炎为主，依据病情的轻重程度可分为单纯性感染、轻症肺炎、重症肺炎、急性呼吸窘迫综合症、脓毒症、脓毒症休克等。单纯性感染的患者可能有非特异性症状，例如发热、咳嗽、咽痛、鼻塞、乏力、头痛、肌肉疼痛或不适，老年人和免疫抑制者可能会出现非典型症状。轻症肺炎的患者主要以咳嗽、呼吸困难+呼吸急促为主。重症肺炎可见于青少年、成人或儿童，主要症状为呼吸频率增加，严重的呼吸衰竭或呼吸困难，中心型发绀、嗜睡、意识不清或惊厥、抽气等。急性呼吸窘迫综合症的肺部影像为双侧磨玻璃影，但不能完全由积液、大叶渗出或者肺不张或者肺部块影解释，以肺水肿为主要症状。脓毒症患者往往有致命的器官功能障碍，脓毒性休克是最为危重的患者，死亡可能性较高。

目前，针对SARS-CoV-2感染，临床上以支持治疗为主，无抗病毒药物可用。

发明内容

本发明目的是发现对SARS-CoV-2有抗病毒活性的化合物，从而发展为SARS-CoV-2感染的救治药物。本发明通过创造性的研究发现式I所示化合物具有抑制SARS-CoV-2复制方面的功能，在治疗SARS-CoV-2引起的疾病方面具有很好的潜在治疗效果。

本发明提供具有式I所示化合物、其几何异构体、其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物或其水合物: