[发明专利]磷酸西格列汀关键中间体的回收方法

说明书

本发明提供了一种磷酸西格列汀关键中间体的回收方法。该回收方法包括：步骤S1，将母液进行浓缩，得到粘状物，母液为磷酸西格列汀转氨酶催化磷酸西格列汀关键中间体向西格列汀游离碱转化后的产物体系中加入磷酸再分离磷酸西格列汀后的液体体系；步骤S2，将粘状物进行洗涤、萃取，得到萃取液；步骤S3，去除萃取液中的溶剂，得到固态剩余物；以及步骤S4，将固态剩余物与结晶溶剂混合后进行结晶处理，得到含有磷酸西格列汀关键中间体的结晶体系，结晶溶剂为醇、或者醇水混合物。通过本申请的方法可以得到纯度较高的磷酸西格列汀关键中间体，其在回用时将不会影响磷酸西格列汀关键中间体的转化率，从而有效降低了磷酸西格列汀的合成工艺成本。

技术领域

本发明涉及磷酸西格列汀的制备技术领域，具体而言，涉及一种磷酸西格列汀关键中间体的回收方法。

背景技术

具有式I结构的4-氧代-4-{3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基}-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-酮为磷酸西格列汀关键中间体，其工艺成本直接影响API的价格。

目前采用上述磷酸西格列汀关键中间体制备磷酸西格列汀的方式有多种，其中使用磷酸西格列汀转氨酶将上述磷酸西格列汀关键中间体转为西格列汀为一种高效的转化方式。但是该反应为可逆反应，当完成反应后，仍有部分上述磷酸西格列汀关键中间体未参与反应，将该部分磷酸西格列汀关键中间体进行回收成为降低磷酸西格列汀工艺成本的一种有效途径。但是，目前的工艺难以实现对该部分磷酸西格列汀关键中间体进行分离和有效回收，如果不将其中的杂质和磷酸西格列汀分离出去，将导致在磷酸西格列汀关键中间体再次利用时，将影响磷酸西格列汀关键中间体的转化率。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种磷酸西格列汀关键中间体的回收方法，以解决现有技术中的采用磷酸西格列汀转氨酶转换磷酸西格列汀关键中间体时未反应的磷酸西格列汀关键中间体难以有效分离回收的问题。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种磷酸西格列汀关键中间体的回收方法，该回收方法包括：步骤S1，将母液进行浓缩，得到粘状物，母液为磷酸西格列汀转氨酶催化磷酸西格列汀关键中间体向西格列汀游离碱转化后的产物体系中加入磷酸再分离磷酸西格列汀后的液体体系；步骤S2，将粘状物进行洗涤、萃取，得到萃取液；步骤S3，去除萃取液中的溶剂，得到固态剩余物；以及步骤S4，将固态剩余物与结晶溶剂混合后进行结晶处理，得到含有磷酸西格列汀关键中间体的结晶体系，结晶溶剂为醇、或者醇水混合物。

进一步地，上述步骤S1通过减压蒸馏对母液进行浓缩。

进一步地，上述浓缩温度为30～70℃，真空度≥0.08MPa。

进一步地，上述步骤S2包括：采用洗涤溶剂和萃取剂对粘状物进行洗涤、萃取分液，得到第一洗涤溶剂相和第一萃取相，磷酸西格列汀溶于洗涤溶剂，磷酸西格列汀关键中间体溶于萃取剂；采用萃取剂对第一洗涤溶剂相进行萃取，得到第二洗涤溶剂相和第二萃取相；以及将第一萃取相和第二萃取相进行混合，得到萃取液。

进一步地，上述洗涤溶剂为水，萃取剂为甲基叔丁基醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙酸丙酯、二氯甲烷、乙醚和甲酸甲酯中的任意一种或多种。

进一步地，上述结晶溶剂中的醇为C₁～C₄的一元醇中的任意一种或多种，优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和异丁醇中的任意一种或多种。

进一步地，上述结晶溶剂中醇的质量含量为30～100％，结晶溶剂与母液的质量比为0.1～2.5:1。

进一步地，上述结晶处理的结晶温度为0～20℃。

进一步地，上述回收方法还包括：对结晶体系进行固液分离，得到含磷酸西格列汀关键中间体晶体的固体分离物；对固体分离物进行洗涤、干燥。