[发明专利]一种贝前列素钠中间体的合成方法

说明书

本发明涉及一种贝前列素钠中间体I的合成方法，以环戊烯和N‑溴代丁二酰亚胺(NBS)通过自由基反应得到二溴环戊烯，用更加安全的溶剂代替四氯化碳、苯等溶剂；在制备三溴苯酚钠时，用氢氧化钠等碱代替氢化钠；生成的二溴环戊烯与2,4,6‑三溴苯酚钠相互作用直接以“一锅煮”法直接制备3,5‑双(2,4,6‑三溴苯氧基)环戊烯。本发明改良后的反应条件更温和、环境更友好，便于工业化生产。

技术领域

本领域属于化合物制备领域，具体涉及一种贝前列素钠中间体的合成方法。

背景技术

贝前列素钠(商品名Dorner)属于前列环素衍生物，是由日本东丽株式会社(Toray)开发的抗血小板药物。1992年贝前列素(Beraprost)获得日本批准作为慢性动脉闭塞的治疗药物在日本上市。贝前列素以外消旋体的形式用于治疗肺动脉高血压(PAH)已被美国FDA批准进入Ⅱ期临床，2007年日本东丽株式会社(Toray)和安斯泰来公司(Astellas，前Yamanouchi公司)的贝前列素钠缓释片(Careload LA)在日本获批用于治疗PAH，成为前列环素类药物中第1个缓释剂。

目前国内市售的贝前列素钠制剂分别是由日本东丽株式会社(Toray)和匈牙利奇诺英公司开发，以商品名德纳和凯那在中国上市。贝前列素钠原料药的合成工艺涉及9～10步的合成步骤，总收率1％。因其很高的研究技术壁垒，目前国内仅有从日本和匈牙利进口，尚无本土企业生产。所以研发有效的贝前列素钠及其中间体的制备方法具有非常重要的意义和价值。

专利US4564620A、US4822804A、文献Tetrahedron,1999,55,2449-2474公开的制备路线，以3,5-顺式-二溴环戊烯为原料，加入到2,4,6-三溴苯酚和氢化钠的乙二醇二甲醚的混合溶液中，在室温下搅拌三天得到3,5-顺式-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯，反应收率为51％，但是合成原料3,5-顺式-二溴环戊烯的总收率仅为19.5％-34.3％(参考文献J.Am.Chem.Soc.,1956,78,4338-4344.)。总合成路线如下：

路线1

该合成路线存在以下不足：环戊二烯在室温下自身容易发生聚合生成二聚环戊二烯，现在市售的都是二聚环戊二烯，需要在170℃下裂解得到环戊二烯单体。溴素本身具有毒性、强腐蚀性和挥发性，氢化钠易燃易爆，操作要严格控制无水无氧，且反应中产生氢气，不利于放大生产。专利CN110452100A的制备路线，以环戊烯原料，在四氯化碳作溶剂，加入N-溴代丁二酰亚胺、过氧化二苯甲酰(BPO)在60-80 ℃下反应0.5～1 h，然后降温至0～5℃，过滤收集滤液；以乙二醇二甲醚作溶剂，加入60％氢化钠降温至-10～0℃下，加入2,4,6-三溴苯酚控温至-5～0℃下搅拌反应1 h，然后与溴代环戊烯滤液混合，加入18-冠-6，保持在20～30℃条件下搅拌反应72 h，然后过滤，滤饼经经纯化水、乙酸乙酯洗涤，收集滤饼，干燥后得灰白色固体化合物I。其中化合物I包括3,5-顺-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯与3,5-反-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯，两个化合物都可以继续反应得到重要的中间体，合成路线如下：

路线2

该路线收率总收率36.9～53.4％，避免了170℃裂解和-30～-40℃的低温反应，同时避免了溴素的使用。该反应路线存在如下不足：在溴代环戊烯制备中用到一类溶剂四氯化碳，因该溶剂有很强的致癌性并且危害环境；且在合成三溴苯酚钠的过程中使用了强碱氢化钠，氢化钠易燃易爆，操作要严格控制无水无氧，在反应过程中有氢气产生，均不利于大规模的生产。

发明内容：