[发明专利]用于癌症诊断的分子探针，用途以及合成方法

说明书

本发明涉及分子检测领域，更具体地，涉及MELK抑制剂的分子探针，本发明提供了一种分子探针，其结构如化学式(I)所示，还提供了本发明分子探针的用途和制备方法。使用本发明的分子探针，能够很好的对MELK高表达的肿瘤成像，特别地，三阴性乳腺癌，其特异性高，成像持续时间长。

技术领域

本发明涉及分子检测领域，更具体地，涉及MELK抑制剂的分子探针，其用于早期诊断癌症，更特别地，用于早期诊断三阴乳腺癌。

背景技术

母体胚胎亮氨酸拉链激酶(MELK)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于AMP激活的蛋白激酶相关激酶家族。其在乳腺癌(尤其是三阴性乳腺癌，triple negative breastcancer，TNBC)、黑色素瘤、结肠癌、胶质瘤、星状细胞瘤等多种肿瘤细胞和肿瘤干细胞中高表达，在肿瘤细胞周期调控及生长信号通路中起着关键的作用。DBNL和PSMA1是MELK的新型底物，它们对干细胞的特征和侵袭是至关重要的。MELK能使DBNL Ser269磷酸化，启动DBNL-14-3-3信号通路的调控功能，促进癌细胞的生长和迁移，导致肿瘤的复发和转移；此外MELK还能使PSMA1磷酸化，导致乳腺癌细胞形成微球体。由人类乳腺癌基因表达谱分析提供的证据表明，MELK是三阴乳腺癌治疗的新靶点，作为一种新的致癌激酶在体内获得肿瘤发生窗，使用激酶组的开放阅读框。然而以siRNA的方式降低MELK的蛋白含量，能够抑制TNBC细胞的增殖，因此寻找特异的MELK的抑制剂将是治疗TNBC有前途的策略。

作为癌症治疗有针对性的抑制剂，目前有超过20种激酶抑制剂被批准用于癌症治疗。在这项研究中，科学家进行了高通量筛选鉴定和随后大量结构信息的分析，开发出针对MELK的特异性抑制剂OTSSP167，其活性IC50为0.41nm。它具有毒性小，特异性强等特点，据报道显示OTSSP167能抑制乳腺癌细胞微球体形成，在使用乳腺癌异种移植的研究中表现出明显的抑制其肿瘤细胞生长的特征，其原理是：OTSSP167能有效的抑制MELK激酶，封闭DBNLSer269和PSMA1磷酸化，抑制肿瘤细胞的侵袭和增殖。

OTSSP167是一种具有1，5-萘啶核，4位为反式-4-((二甲氨基)甲基)环己胺基和6位为3，5-二氯-4-羟基苯基的物质，3位为甲基酮，现有技术(5-Keto-3-cyano-2,4-diaminothiophenes as selective maternal embryonic leucine zipper kinaseinhibitors)也存在报道3位为氢或其他基团时，也能具有很好的抑制效果。

由于MELK在多种癌症当中的高表达，因此，可以通过检测MELK来检测癌症，但目前为止，只有通过细胞或组织的PCR或者免疫组织化学等手段来检测MELK的表达，而这些方式都需要获取病人的组织，甚至需要进行穿刺活检，所以亟需一种无创检测MELK表达的方法。

因此，可以通过使用MELK作为无创核素示踪的靶点选择，使得能够通过示踪MELK检测癌症，同时由于MELK的抑制剂对癌症治疗也非常重要，因此示踪MELK也可以用于判断抑制剂的疗效。通常情况下，核素示踪时需要用放射性元素对抑制剂进行标记，难免会影响抑制剂的活性，如何做到标记时不影响所标记物质的活性也是一个难点。

目前为止，尚未报到存在无创示踪机体MELK的核素标记的分子探针。除此之外，MELK的抑制剂也并非适合于所有人，如何筛选合适的病人以及其使用之后的疗效预测和评估手段也亟待解决。

发明内容

有鉴于此，第一方面，本发明提供了一种分子探针，所述分子探针如化学式(I)所示：

其中，R1是同位素富集的原子或基团；

其中，R1是C_1-10直链或支链烷基或者烷氧基中的任意一种；

其中，R2是氢、C_1-10直链或支链烷基或者烷氧基、羟基、羧基中的任意一种。