[发明专利]用于制备作为PROTAC BTK降解剂的双官能化合物的方法在审
| 申请号： | 202010687064.9 | 申请日： | 2020-07-16 |
| 公开（公告）号： | CN113943293A | 公开（公告）日： | 2022-01-18 |
| 发明（设计）人： | 王鹤翔;霍常鑫;郭运行;戚瑞鹏;王志伟 | 申请（专利权）人： | 百济神州（北京）生物科技有限公司 |
| 主分类号： | C07D487/04 | 分类号： | C07D487/04 |
| 代理公司： | 北京坤瑞律师事务所 11494 | 代理人： | 陈桉 |
| 地址： | 102206 北京市*** | 国省代码： | 北京;11 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 用于 制备 作为 protac btk 降解 官能 化合物 方法 | ||
本文公开了一种用于制备新颖的双官能化合物的方法，所述双官能化合物通过将BTK抑制因子部分与E3连接酶配体部分缀合形成，所述双官能化合物功能是将靶向蛋白募集到E3泛素连接酶以进行降解。
技术领域
本文公开了一种用于制备双官能化合物的方法，所述双官能化合物通过将BTK抑制因子部分与E3连接酶配体部分缀合形成，所述双官能化合物功能是将靶向蛋白募集到E3泛素连接酶以进行降解。
背景技术
蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)是通过小分子选择性敲除靶蛋白的新型策略(Sakamoto KM等人,Proc Natl Acad Sci 2001,98:8554-9.；Sakamoto K.M.等人,MethodsEnzymol.2005；399:833-847.)。PROTAC利用泛素-蛋白酶系统来靶向特定蛋白质并且在细胞中诱导其降解(Zhou P.等人,Mol Cell.2000；6(3):751-756；Neklesa T.K.等人,Pharmacol Ther.2017；174:138-144；Lu M.等人,Eur J Med Chem.2018；146:251-259)。泛素-蛋白酶系统的正常生理功能负责清除细胞中变性的、突变的或有害的蛋白质。泛素-蛋白酶体系统(UPS)，也称为泛素-蛋白酶体途径(UPP)，是常见的翻译后调节机制，其负责正常和病理状态下的蛋白质降解(Ardley H.等人,Essays Biochem.2005,41,15-30；Komander D.等人,Biochem.2012,81,203-229；Grice G.L.等人,Cell Rep.2015,12,545-553；Swatek K.N.等人,Cell Res.2016,26,399-422)。在真核细胞中高度保守的泛素是由76个氨基酸构成的修饰分子，其经由涉及E1、E2和E3酶的级联的酶促反应共价结合并且标记靶底物。随后，被修饰的底物被26S蛋白酶体复合体识别以进行泛素化介导的降解。迄今为止，已经发现了两种E1酶，其被称为UBA1和UBA6。另一方面，有约40种E2酶和多于600种E3酶提供功能多样性以控制许多下游蛋白质底物的活性。然而，仅有限数量的E3泛素连接酶成功地通过小分子PROTAC技术被劫持使用：希佩尔-林道(Von Hippel-Lindau)病肿瘤抑制蛋白(VHL)、小鼠双微体2同源物(MDM2)、细胞凋亡抑制因子(cIAP)和cereblon(Philipp O.等人,Chem.Biol.2017,12,2570-2578)。
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