[发明专利]一种大麻二酚的合成方法

说明书

本发明属于化学制药领域，具体公开一种大麻二酚的合成制备方法，包括如下步骤：S1，以2,4‑二甲氧基‑6‑戊基苯甲酸甲酯为原料，在路易斯酸的催化条件下与(1S,4R)‑1‑甲基‑4‑(1‑甲基乙烯基)‑2‑环己烯‑1‑醇进行偶联反应得到中间体（I）；S2，将制备得到的中间体（I）在强碱的作用下高温脱羧，制备得到中间体（II）；S3，将制备得到的中间体（II）在三溴化硼的作用下脱出甲基得到最终产物大麻二酚。本发明所得到的大麻二酚的纯度为99.90—99.99%；最后制得的合格纯度原料药时总产率最高可达60～80％，工艺明显提高，其具有很好的工业应用前景。

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及一种大麻二酚的合成方法。

背景技术

大麻已在传统医学中使用了数千年，并于19世纪30年代首次引入西方医学。最初的用途是镇痛、镇静、抗炎、镇痉和抗惊厥的作用。100多年后，由于对其安全性的担忧，大麻从被列为用于医学治疗的药物转变为麻醉性药物，1970年之前在美国被归类为附表I药物，这意味着它没有被接受的医学用途。

大麻二酚别名左旋-反式-大麻二酚，英文名为(-)-Cannabidiol，是非常有市场价值的原料药，该化合物结构式为：

目前大麻二酚主要被应用于保护神经，抗痉挛，抗炎和抗焦虑等作用。2015年英国GW生物制药公司宣布：更新其纯大麻二酚用于难治性儿童癫痫病的临床试验资料，2014年此药已取得美国FDA罕见病药和快通道审批的认可，用于治疗婴儿严重肌阵挛性癫痫，这使得此药物的市场前景变得更加广泛。廉价、高效和操作简便，适合于工业化生产的合成工艺，对于大麻二酚的应用也将有很大的推动作用。

US20090036523A1以橄榄醇作为起始原料，用对甲苯磺酸催化，一步法获得目标产物，具体如下为：

但该反应体系复杂，有较多异构体和二聚体，后处理麻烦，需要柱层析纯化且收率较低，只有24％，不宜于放大生产。

WO2006053766A1则利用氯化锌催化进行目标产品的合成。该文献报道了一种不过柱纯化获得产品的工艺，但产品纯度只有97.1％，收率只有22％。我们对该文献进行了重复试验发现反应过程最大单杂为二聚体，达到20％以上，该杂质需要3次以上结晶才能降至0.1％以内(达到原料药指标要求)。最后获得合格原料药时总收率仅有13％，工艺成本较高。

US20100298579A1以2,4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸甲酯为起始原料，用三氟化硼乙醚催化，制备出偶联的甲酯中间体(I)，该反应纯度比一步法稍高，异构体和二聚体也明显比一步法少。但偶联后甲酯中间体经过酸碱处理后纯度依然只有约75％的纯度，加之该化合物的熔点可能较低，无法结晶(中间体I未见熔点报道，即使将过柱获得纯度达98％的中间体I进行结晶，最终也无法析成固体)。甲酯中间体I无法通过常规方法进行重结晶纯化，从而无法达到作为原料药的关键中间体的化学纯度和单杂指标要求。

除了以上两种化学合成方法之外，还有部分文献报道用生物提取的方法得到大麻二酚，但是此类方法步骤较为繁琐，工业化生产局限性太大。

发明内容

本发明的主要目的在于解决上述的技术问题，提供一种大麻二酚的合成方法。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：

一种大麻二酚的合成方法，其反应式如下所示，

包括如下步骤：

S1，以2,4-二甲氧基-6-戊基苯甲酸甲酯为原料，在路易斯酸的催化条件下与(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇进行偶联反应得到中间体(I)。