[发明专利]3-[4-（4-吗啉基）-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-5-基]苯甲腈制药用途

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及3‑[4‑(4‑吗啉基)‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑5‑基]苯甲腈在制备治疗阿尔茨海默病药物中的应用。3‑[4‑(4‑吗啉基)‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑5‑基]苯甲腈能够通过血脑屏障入脑，分布于AD脑内关键脑区并具有很高的组织亲和力，能够逆转5xFAD痴呆鼠(5个过表达人淀粉样蛋白β(Aβ)的家族性AD(FAD)小鼠)脑内Aβ的累积，增强小胶质细胞的吞噬清除和降解Aβ的功能和抑制炎症反应，明显改善5xFAD鼠的神经病理损害，同时不仅显著改善痴呆鼠的学习记忆等认知能力，还改善痴呆的运动和行为能力。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种3-[4-(4-吗啉基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-5-基]苯甲腈 (PF-06447475)的制药用途，具体涉及3-[4-(4-吗啉基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-5-基]苯甲腈在制备治疗阿尔茨海默病药物中的应用。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)是一种中枢神经系统退行性疾病，是老年期最常见痴呆类型，临床表现为进行性学习记忆等认知功能减退伴有精神行为异常、日常生活能力下降。其特征性病理变化为大脑皮层萎缩、脑内β淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)沉积为核心的神经炎性斑块、神经原纤维缠结、大量神经元数目减少和突触丢失。目前AD发病机制学说有：淀粉样蛋白级联学说、免疫异常学说、氧化应激、神经递质障碍学说等。淀粉样蛋白假说是目前公认的AD 最主要的发病机制，该学说认为各种原因导致Aβ生成和清除代谢失衡，引起Aβ脑中异常积聚，触发了AD病理、生化相关的级联反应。AD免疫异常学说表现为AD脑内被Aβ募集并诱导生成促炎症因子、趋化因子和补体等介质，介导炎症级联反应并引起神经毒性，炎症环境也触发神经病理形成。Aβ寡聚体不但直接造成神经元和突触损伤，也导致小胶质细胞吞噬清除能力障碍。Aβ分子的β片层结构可以促进Aβ聚集成不溶性纤维，不易被蛋白酶降解，进一步形成极难溶的沉淀，由此生成神经炎性斑块。这种变化的直接原因是Aβ过度表达和过渡活化的小胶质细胞的免疫功能异常。目前针对Aβ的神经毒作用的防治措施主要有以下几方面：减少Aβ的产生；促进Aβ的降解和清除；抑制过度的小胶质细胞的炎症反应；保护残存的神经突触功能等。

目前临床上对AD的药物治疗主要包括胆碱酯能药物、脑血管扩张剂、促脑代谢药以及对症治疗的抗精神病药等等，但尚没有一种根治AD发生和进展的药物。

因此，需要提供一种治疗AD的新方法，通过免疫调节小胶质细胞功能能够促进Aβ清除代谢、减少Aβ沉积及其相关的炎症反应，保护神经元改善预后。

LRRK2(Leucine-rich repeat kinase 2)也被称为dardarin，是由PARK8基因编码的一种蛋白激酶。LRRK2基因通常被认为是帕金森病的致病基因。研究人员已经在具有迟发性帕金森病的族群中鉴定了超过20种LRRK2突变。此外，在临床上已经将LRRK2中的另外两种突变与从轻度认知功能损害向阿尔茨海默病的转变关联起来。因此，针对LRRK2基因突变，寻找安全、有效的LRRK2抑制剂药物对于治疗阿尔茨海默病具有重要意义。

3-[4-(4-吗啉基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-5-基]苯甲腈是一种有效的、选择性的、能够渗透入大脑的LRRK2激酶抑制剂，IC50为3nM。体外研究表明：在巨噬细胞Raw264.7中，3-[4-(4- 吗啉基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-5-基]苯甲腈抑制其内源性LRRK2激酶活性，IC50小于10nM。而在星形胶质细胞中，3-[4-(4-吗啉基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-5-基]苯甲腈能够拯救由于 LRRK2突变所导致的溶酶体形态和功能缺陷。体内研究表明：在G2019S-LRRK2转基因小鼠中(G2019S BAC-transgenic mice)，PF-06447475(100mg/kg，p.o.)能够抑制LRRK2 S935和 S1292的磷酸化，IC50分别为103nM和21nM。在G2019S-LRRK2大鼠中，PF-06447475(30 mg/kg，p.o.)可以阻止α突触核蛋白诱导的多巴胺能神经退化并减轻与G2019S-LRRK2表达相关的神经炎症。