[发明专利]一种铂类化疗药物对心肌损伤程度的评价方法

说明书

本发明公开了一种铂类化疗药物对心肌损伤程度的评价方法，评价方法包括：(Ⅰ)建立奥沙利铂心肌毒性模型；(Ⅱ)体重监测；(Ⅲ)观察心肌结构的改变；(Ⅳ)检测血清心肌损伤标志物的改变；(Ⅴ)检测心电图的改变；(Ⅵ)检测超声心动图的改变；(Ⅶ)检测线粒体结构与功能的改变。本发明建立奥沙利铂化疗心肌损伤小鼠模型来研究三代铂类药物的代表药物奥沙利铂的心脏毒性，能够为奥沙利铂在临床应用中心脏毒性的防治策略奠定基础，亦为后续奥沙利铂心脏毒性保护制剂的研究提供理论依据。

技术领域

本发明属于铂类化疗药物的心肌毒性研究领域，具体涉及一种铂类化疗药物对心肌损伤程度的评价方法。

背景技术

化疗药物存在很多不良反应，如可引起肝肾、心脏、肺的不同程度的损害等，其中心肌毒性是肿瘤化疗中的常见并发症，心脏损害可表现为心电活动的异常、肢体导联低电压、心肌病变及心功能变化等。化疗药物均对心脏有不同程度的损害，其中以蒽环类抗肿瘤药(阿霉素、表阿霉素)对心脏的损伤程度最严重，既往的化疗药物心肌毒性研究也主要集中于这类药物，同时也有心脏毒性保护剂上市，右丙亚胺、磷酸肌酸钠、7-羟乙基芦丁等是治疗蒽环类抗肿瘤药物心肌毒性的药物。60年代顺铂的抗癌活性被发现以来，铂类药物在抗癌中的研究与应用得到了迅速的发展，铂类已成为许多恶性肿瘤化疗中不可或缺的药物。目前广泛应用的奥沙利铂属于第3代铂类药物，最显著的特点是不产生交叉性耐药，是铂类药物中对癌细胞杀伤作用最强的药物。

奥沙利铂诱导肿瘤细胞的凋亡是通过损伤其DNA、抑制DNA和RNA 合成及触发机体的免疫学反应来完成。奥沙利铂在细胞内通过其代谢产物与 DNA交联，形成DNA复合物，进而终止肿瘤细胞的复制，导致细胞凋亡，称为是治疗大肠癌最有希望的抗肿瘤新药，尤其是对大肠癌细胞株及顺铂耐药的细胞株有显著的抑制作用。与卡培他滨及5-FU合用有明显的协同作用。同时对卵巢癌、淋巴瘤、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤也有比较客观的疗效。

奥沙利铂的主要不良反应为神经毒性反应、胃肠道反应、造血系统毒性、过敏反应，无明显耳毒性和肝、肾毒性等。奥沙利铂的剂量限制性反应是神经系统毒性反应，主要表现在外周感觉神经，如肢体末端感觉障碍或/ 和感觉异常。而关于奥沙利铂心肌毒性反应研究并不多，近年国际及国内文献报导奥沙利铂化疗可见部分心肌损害的病例，主要表现为心律失常及T波改变，发生率可达6.5％。也有文献报导发现铂类化疗的多器官毒性，包括心肌毒性。既往铂类药物治疗的不良反应研究多集中于神经毒性，造血系统毒性，而心肌毒性目前研究尚少，更是缺少一种成熟的评价奥沙利铂化疗药物心肌毒性的方法。

发明内容

本发明是为了克服现有技术中存在的缺点而提出的，其目的是提供一种铂类化疗药物对心肌损伤程度的评价方法。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种铂类化疗药物对心肌损伤程度的评价方法，包括以下步骤：

(Ⅰ)建立奥沙利铂心肌毒性模型

(ⅰ)选取实验动物，建立实验分组

选取一定数量体重均一的小鼠，随机均分为4组，正常对照组、奥沙利铂组、奥沙利铂联合氟尿嘧啶组和氟尿嘧啶组，统一饲养，自由进食水，12 小时昼夜更替，适应性饲养一周后开始动物实验；

(ⅱ)进行动物实验

对正常对照组、奥沙利铂组、奥沙利铂联合氟尿嘧啶组和氟尿嘧啶组对应给药，建立模型；

(Ⅱ)体重监测

在进行动物实验的同时监测各组动物模型的体重变化；

(Ⅲ)观察心肌结构的改变

取动物实验后的各组小鼠的心脏组织制作石蜡切片并进行HE染色然后，观察各组小鼠的心肌结构；

(Ⅳ)检测血清心肌损伤标志物的改变