[发明专利]一种利巴韦林的分析方法及其应用

说明书

本发明公开了一种利巴韦林的分析方法，采用高效液相法，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，以含有离子对试剂的三相溶剂为流动相，采用梯度洗脱法进行洗脱；本发明的方法可以对常见不同方法所得利巴韦林原料药以及对应的制剂进行质量分析，较现有技术公开的方法具有更广的普适性，可以用于巴韦林原料药合成过程监测、原料药及制剂产品质量控制中。

技术领域

本发明属于药物分析领域，特别涉及一种利巴韦林的分析方法，以及该分析方法在利巴韦林原料药合成过程监测、原料药及制剂产品质量控制中的使用。

背景技术

利巴韦林(Ribavirin，RBV)，CAS:36791-04-5，是一种广谱强效核苷类抗病毒药物，价格便宜、作用确切，成为临床治疗病毒感染的首选药物，广泛用于对利巴韦林敏感的RNA病毒、DNA病毒等引起的疾病，如：病毒性鼻炎、咽峡炎、口咽部病毒感染、单纯疱疹病毒性角膜炎、病毒性肺炎与支气管炎、皮肤疱疹病毒感染、病毒性肝炎等，亦在2020年《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》中被推荐在抗病毒治疗中使用。利巴韦林的上市剂型基本涵盖所有常用剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂、注射剂、吸入溶液剂、喷雾剂、滴眼液、滴鼻剂等。

利巴韦林可采用生物法(发酵法、酶促法)和化学合成方法制备，例如，可以鸟苷、肌苷、腺苷、胞苷或尿苷等为起始原料采用酶法缩合制备利巴韦林，中国专利CN1368553A公开了一种以肌苷和三氮唑甲酰胺为底物，通过酶反应制备利巴韦林的方法，中国专利CN109943583A公开了一种以鸟苷和三氮唑甲酰胺为底物，通过酶反应制备利巴韦林的方法。

对于化学合成法，现有技术亦公开了多种合成路线，如中国专利CN102286046A公开了一种以肌苷为原料，经过乙酰化、缩合、氨解步骤后得到利巴韦林方法；

文献《利巴韦林新合成工艺研究》(硕士学位论文，周伟正，青岛科技大学硕士学位论文，2018)亦对利巴韦林的主要制备方法做出了综述。

基于利巴韦林主要的制备工艺，结合药典及公开文献，总结得利巴韦林原料药/制剂产品中可能存在的主要有关物质杂质如下：

对于利巴韦林原料药及制剂的质量控制，各主要国家药典均做出了相关规定，主要如下表所示：

中国专利CN105445387A公开了一种利巴韦林制剂中已知杂质的检测方法，使用C18色谱柱，采用水-乙腈体系为流动相，该方法可以用于检测杂质A、B、C、D、F、G中的一种或多种，但其并不能同时实现对不同杂质情况原料药/制剂产品的检测。

综合现有技术公开的信息可以看出，包括各国药典在内的现有技术多选用C18色谱柱，以水、水-甲醇或水-乙腈体系为流动相，采用等度洗脱或梯度洗脱的方法检测利巴韦林原料药/制剂的含量及有关物质情况，但基于利巴韦林原料药制备方法的多样性，不同来源(杂质情况)原料药对应的检测方法存在区别，如USP41中对片剂有关物质检测方法就基于原料药制备路线有所区别，可知现有方法仍存在适用范围不广的缺陷，因此寻找一种广泛适用的利巴韦林分析方法，以方便不同来源(杂质情况)利巴韦林原料药及制剂产品质量控制中的使用，以及用于不同方法原料药合成过程中的过程监测，是现有技术尚未解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供了一种利巴韦林的分析方法，该分析方法较现有技术公开的方法具有更广的普适性，可以实现对不同杂质情况的利巴韦林原料药及制剂产品的有关物质分析。

本发明的上述目的通过以下技术方案实现：