[发明专利]ZNRF3/RNF43在制备调节能量代谢药物中的应用

说明书

本发明涉及一种ZNRF3/RNF43在制备调节能量代谢药物中的应用。本发明证明了ZNRF3/RNF43双敲除可降低血糖含量和血清胰岛素水平，增加机体对葡萄糖敏感性，下调糖异生相关基因表达；同时减少肝脏脂质沉积，下调脂质合成及炎症相关基因的表达，表明ZNRF3/RNF43双敲除可能通过影响糖异生、脂质合成等途径改善肝脏胰岛素抵抗，进而为制备调节能量代谢药物提供了理论依据。

技术领域

本发明属于2型糖尿病药物领域，特别涉及一种ZNRF3/RNF43在制备调节能量代谢药物中的应用。

背景技术

环指蛋白ZNRF3(zinc ring finger protein 3)和RNF43(ring finger protein43)是两种同源的单次跨膜E3泛素连接酶，均属于巨人(Goliath)蛋白家族，作为多种生物的保守基因，在多种脊椎动物中稳定表达。ZNRF3位于人的第22号染色体上，RNF43则位于第17号染色体上，二者结构相似具有一定同源性，均由四部分组成，信号肽(signal peptide,SP)、细胞外结构域(protease-associated domain,PA区)、跨膜结构域(transmembranedomain)和细胞内发挥泛素化作用的功能域--环状结构域(RING domain)，ZNRF3和RNF43互为功能同系物。泛素化是指泛素分子(ubiquitin)对底物蛋白进行特异性修饰，介导底物蛋白降解清除。而ZNRF3/RNF43蛋白为Wnt信号通路下游基因编码，可以与散乱蛋白(Dishevelled，DVL)的DEP结构域(Dishevelled,Egl-10and Pleckstrin domain)结合,识别Wnt受体卷曲蛋白(Frizzled，FZD)和低密度脂蛋白受体相关蛋白6(LRP6)将其泛素化并通过内吞-溶酶体途径降解,使之从细胞膜上清除，从而抑制Wnt信号通路，是重要的Wnt通路拮抗蛋白；也可以与R脊椎蛋白(Rspondin,Rspo)的富含半胱氨酸的Fu1结构域(furin-like domain)结合，同时R脊椎蛋白的Fu2结构域与LGR4/5/6结合，形成ZNRF3/RNF43-Rspo-LGR4/5/6复合体，失去负调控Wnt信号通路的作用，有助于维持Wnt信号通路激活状态。Wnt信号通路参与许多胚胎过程和组织内稳态，且与能量代谢密切相关。目前关于ZNRF3/RNF43的研究主要在肿瘤发生、组织发育等方面，还没有能量代谢等方面的研究。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种ZNRF3/RNF43在制备调节能量代谢药物中的应用，探讨了ZNRF3/RNF43在能量代谢方面的作用。

本发明提供了ZNRF3/RNF43在制备调节能量代谢药物中的应用。

优选的，以ZNRF3/RNF43为靶基因，配以药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成制剂使用。

优选的，所述制剂选自片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、缓释剂中的一种。

本发明采用Cre-loxP重组酶系统对小鼠进行肝脏特异性双敲除ZNRF3/RNF43，并对ZNRF3/RNF43双敲除小鼠和对照组小鼠进行高脂饮食诱导建立肥胖模型，利用糖耐量试验及血清胰岛素检测并进行相关分子生物学分析，观察对小鼠糖代谢的影响；观察体脂含量、血脂水平并检测脂质代谢相关因子水平，探讨ZNRF3/RNF43对脂质代谢的影响。同时，利用腺病毒对肝脏进行特异性ZNRF3过表达，进一步验证ZNRF3/RNF43在机体能量代谢中的作用。

有益效果

本发明证明了ZNRF3/RNF43双敲除可降低血糖含量和血清胰岛素水平，增加机体对葡萄糖敏感性，下调糖异生相关基因表达；同时减少肝脏脂质沉积，下调脂质合成及炎症相关基因的表达，表明ZNRF3/RNF43双敲除可能通过影响糖异生、脂质合成等途径改善肝脏胰岛素抵抗，进而为制备调节能量代谢药物提供了理论依据。

附图说明