[发明专利]一类肠道裂解型共药及其制备和用途

说明书

本发明涉及一类肠道裂解型共药(Codrug)及其制备和用途，具体地，本发明提供了一种如式I所示的共药化合物。本发明还提供了使用这类化合物治疗胃肠道自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症的方法；以及用于制备这类化合物的方法和中间物。

技术领域

本发明涉及一类肠道裂解型共药化合物。本发明还涉及包括这类化合物的药物组合物；使用这类化合物治疗胃肠道自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症的方法；以及用于制备这类化合物的方法和中间物。

背景技术

JAK抑制剂如托法替尼已被批准用于治疗患有中度到重度活动性类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)和中重度溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)的某些患者。在许多JAK抑制剂的临床试验中，报道了大量全身性药物暴露介导的不良事件，包含严重感染、机会性感染及实验室异常，例如淋巴细胞減少症、中性粒白细胞减少症、肝酶升高、脂质升高和血清肌酐升高。目前上市的JAK抑制剂均带有安全风险的黑框警告，包含严重感染、恶性肿瘤以及血栓风险。因此，开发新一代更安全的JAK抑制剂药物在治疗局部发炎疾病时将需要限制其全身性暴露量。例如治疗UC时，增加JAK抑制剂在胃肠道中的分布量，同时最小化药物的全身性暴露量。

小檗碱(Berberine)又名黄连素，是从黄连等植物中提取的一种异喹啉生物碱。小檗碱是一种非常安全的药物，在传统中药的应用中已有一千多年历史。其生物利用度很低。临床上主要用于治疗腹泻、肠道感染等胃肠道疾病。近年来的研究也发现小檗碱在心血管疾病、糖脂代谢调控方面也具有一定的治疗前景。小檗红碱(Berberrubine)是小檗碱在体内的主要代谢产物。动物模型研究发现，小檗红碱对溃疡性结肠炎具有与小檗碱类似的治疗效果。然而截止目前，本领域尚缺乏提高小檗碱或其类似物的治疗效果的有效途径。

慢性肠炎主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病两种类型。这些慢性肠道炎性疾病病程漫长，常反复发作，且长期的炎症易发生癌变。近年来慢性肠炎发病率呈上升趋势。目前认为慢性肠炎的发病可能与遗传、环境、免疫和微生物有关，但其确切机制并不清楚。临床上的治疗以氨基水杨酸类药物、肾上腺糖皮质激素类药物及免疫抑制剂为主，但都存在一定的不良反应，如胃肠道不适、过敏反应等。我们在此前的工作中发现，JAK抑制剂联合小檗碱类似物能协同作用达到更加优越的治疗胃肠道炎症性疾病的效果。本发明通过设计一类肠道裂解型小檗碱类似物和JAK抑制剂共药化合物,使得两个药物分子在胃肠道释放和富集，而化合物在全身系统性的暴露得到限制。两个药物分子协同作用达到更优的治疗效果和安全性。

发明内容

在一个方面，本发明提供一种小檗碱类似物(优选为小檗红碱)和第二治疗剂JAK抑制剂(优选为托法替尼)通过一个可裂解的共价连接组成的共药，所述的共药被设计成能够在胃肠道定向释放JAK抑制剂和第一治疗剂，进而增加JAK抑制剂和所述的第一治疗剂在胃肠道炎症部位的含量，且最小化其全身性暴露量。

本发明的第一方面，提供了一种如下式I所示的共药化合物：

D₁-linker-D₂；

I

其中，

D₁为第一药物基团；所述的第一药物基团为第一药物分子与linker连接形成的基团；

D₂为第二药物基团；所述的第二药物基团为第二药物分子与linker连接形成的基团；且所述的第一药物分子与第二药物分子为具有协同作用的药物分子；

且linker具有选自下组(a)、(b)或(c)的结构，各式中，J₁与第一药物基团连接，且J2与第二药物基团连接；

(a)

所述的Glu具有选自下组的结构：