[发明专利]作为HPK1抑制剂的三环化合物的制备方法

权利要求书

1.一种式(I)化合物的制备方法

包含：

步骤1：

使用过渡金属催化下，将与反应生成

步骤2：使用过渡金属催化下，将与反应生成

步骤3:将原位脱保护或逐步脱保护以获得式(I)的化合物；

其中，

每个R各自独立地是Boc或磺酰基；

每个R’各自独立地是氢或烷基；

X₁和X₂各自独立地是CH或N；

R¹和R²各自独立地是氢、卤素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO₂、-OR^a、-SO₂R^a、-COR^a、-CO₂R^a、-CONR^aR^b、-C(＝NR^a)NR^bR^c、-NR^aR^b、-NR^aCOR^b、-NR^aCONR^bR^c、-NR^aCO₂R^b、-NR^aSONR^bR^c、-NR^aSO₂NR^bR^c或-NR^aSO₂R^b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被卤素、羟基、-C_1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；

R^a、R^b、和R^c各自独立地是氢、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；

n是0、1、2、3或4；

在每次出现时，R³和R⁴独立地是卤素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO₂、-OR^3a、-SO₂R^3a、-SO₂NR^3aR^3b、-COR^3a、-CO₂R^3a、-CONR^3aR^3b、-C(＝NR^3a)NR^3bR^3c、-NR^3aR^3b、-NR^3aCOR^3b、-NR^3aCONR^3bR^3c、-NR^3aCO₂R^3b、-NR^3aSONR^3bR^3c、-NR^3aSO₂NR^3bR^3c或-NR^3aSO₂R^3b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、-C_1-8烷基-杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R^3d取代；或当附接至苯基环的相邻碳原子上时，R³和R⁴与它们所附接的两个碳原子一起形成包含0、1或2个杂原子作为一个或多个环成员的5元至8元环，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫，所述环任选地被至少一个取代基R^3e取代；

或当附接至苯基环的相邻碳原子上时，两个R⁴与它们所附接的两个碳原子一起形成包含0、1或2个杂原子作为一个或多个环成员的5元至8元环，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫；

R^3a、R^3b、和R^3c各自独立地是氢、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R^3e取代；或

(R^3a和R^3b)、(R^3b和R^3c)、或(R^3c和R^3a)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3元至12元环，所述环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫，所述环任选地被至少一个取代基R^3e取代；

R^3d和R^3e各自独立地是卤素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO₂、-OR^3f、-SO₂R^3f、-SO₂NR^3fR^3g、-COR^3f、-CO₂R^3f、-CONR^3fR^3g、-C(＝NR^3f)NR^3gR^3h、-NR^3fR^3g、-NR^3fCOR^3g、-NR^3fCONR^3gR^3h、-NR^3fCO₂R^3f、-NR^3fSONR^3fR^3g、-NR^3fSO₂NR^3gR^3h、或-NR^3fSO₂R^3g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个任选地被至少一个选自卤素、-C_1-8烷基、-OR³ⁱ、-NR³ⁱR^3j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；

R^3f、R^3g、R^3h、R³ⁱ和R^3j各自独立地是氢、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；

L¹选自单键、亚烷基、-O-、-NR⁷-、-亚环烷基、*¹-O-亚烷基-**¹、*¹-亚烷基-O-**¹、*¹-NH-亚烷基-**¹、*¹-亚烷基-NH-**¹、*¹-NHC(O)-**¹、*¹-C(O)NH-**¹、亚烯基或亚炔基；其中*¹是指附接到部分的位置，并且**¹是指附接到的位置；

在每次出现时，R⁶独立地是卤素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO₂、-OR^6a、-SO₂R^6a、-SO₂NR^6aR^6b、-COR^6a、-CO₂R^6a、-CONR^6aR^6b、-C(＝NR^6a)NR^6bR^6c、-CH₂CONR^6aR^6b、-CH₂CH₂CONR^6aR^6b、-CH₂CH₂CH₂CONR^6aR^6b、-NR^6aR^6b、-CH₂NR^6aR^6b、-CH₂CH₂NR^6aR^6b、-CH₂CH₂CH₂NR^6aR^6b、-NR^6aCOR^6b、-NR^6aCONR^6bR^6c、-NR^6aCO₂R^6b、-NR^6aSONR^6bR^6c、-NR^6aSO₂NR^6bR^6c或-NR^6aSO₂R^6b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R^6d取代；或当附接至苯基环的相邻碳原子上时，两个R⁶与它们所附接的原子一起形成4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0、1或2个杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫，所述环任选地被至少一个取代基R^6e取代；

R^6a、R^6b和R^6c各自独立地是氢、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R^6e取代；或

(R^6a和R^6b)、(R^6b和R^6c)、或(R^6c和R^6a)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3元至12元环，所述环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫，所述环任选地被至少一个取代基R^6e取代；

R^6d和R^6e各自独立地是氢、卤素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO₂、-OR^6f、-SO₂R^6f、-SO₂NR^6fR^6g、-COR^6f、-CO₂R^6f、-CONR^6fR^6g、-C(＝NR^6h)NR^6fR^6g、-NR^6fR^6g、-NR^6fCOR^6g、-NR^6hCONR^6fR^6g、-NR^6fCO₂R^6h、-NR^6hSONR^6fR^6g、-NR^6hSO₂NR^6fR^6g或-NR^6fSO₂R^6g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被至少一个选自卤素、-C_1-8烷基、-OR⁶ⁱ、-NR⁶ⁱR^6j、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基取代；

R^6f、R^6g、R^6h、R⁶ⁱ和R^6j各自独立地是氢、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；

p是0、1、2、3或4；

X₃、X₄和L₂各自独立地是单键、-O-、-CO-、-SO₂-、-NR⁷-、-S-、-CR⁷R⁸-或-CR⁷R⁸-CR⁹R¹⁰-，条件是主链内没有两个杂原子是相邻的；

L₃是单键、-CO-、-CR⁷R⁸-或-CR⁷R⁸-CR⁹R¹⁰-；

R⁵¹是氢、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；

在每次出现时，R⁵²、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地是氢、卤素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO₂、-OR^5a、-SO₂R^5a、-SO₂NR^5aR^5b、-POR^5aR^5b、-COR^5a、-CO₂R^5a、-CONR^5aR^5b、-C(＝NR^5a)NR^5bR^5c、-CH₂CONR^5aR^5b、-CH₂CH₂CONR^5aR^5b、-CH₂CH₂CH₂CONR^5aR^5b、-NR^5aR^5b、-NR^5aCOR^5b、-NR^5aCONR^5bR^5c、-NR^5aCO₂R^5b、-NR^5aSONR^5bR^5c、-NR^5aSO₂NR^5bR^5c或-NR^5aSO₂R^5b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、-C_1-8烷基-环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R^5d取代；或当附接至环的相邻碳原子上时，R⁵¹和一个R⁵²或两个R⁵²与它们所附接的原子一起形成4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0、1或2个杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫，所述环任选地被至少一个取代基R^5e取代；

R^5a、R^5b和R^5c各自独立地是氢、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、-C_1-8烷基-C_1-8烷氧基、环烷基、-C_1-8烷基-杂环基、-C_1-8烷基-芳基、杂环基、芳基或杂芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、-C_1-8烷基-C_1-8烷氧基、环烷基、-C_1-8烷基-杂环基、-C_1-8烷基-芳基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R^5e取代；或

(R^5a和R^5b)、(R^5b和R^5c)、或(R^5c和R^5a)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3元至12元环，所述环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫，所述环任选地被至少一个取代基R^5e取代；

R^5d和R^5e各自独立地是氢、卤素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO₂、-CF₃、-OR^5f、-SO₂R^5f、-SO₂NR^5fR^5g、-POR^5fR^5g、-COR^5f、-CO₂R^5f、-CONR^5fR^5g、-C(＝NR^5h)NR^5fR^5g、-NR^5fR^5g、-NR^5fCOR^5g、-NR^5hCONR^5fR^5g、-NR^5fCO₂R^5h、-NR^5hSONR^5fR^5g、-NR^5hSO₂NR^5fR^5g或-NR^5fSO₂R^5g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被至少一个选自卤素、-C_1-8烷基、-OR⁵ⁱ、-NR⁵ⁱR^5j、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基取代；

R^5f、R^5g、R^5h、R⁵ⁱ和R^5j各自独立地是氢、-C_1-8烷基、-C_1-8烷氧基、羟基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；

m是0、1、2、3或4。