[发明专利]一种盐酸莫西沙星螯合物的制备方法

说明书

本申请提供一种盐酸莫西沙星螯合物的制备方法，属于杂环化合物制备技术领域。保持乙酸过量，向乙酸中加入硼酸三甲酯，于110‑120℃反应；反应毕，降温并加入加替环合酯，添加毕再升温至110‑120℃，继续反应；减压回收馏分至反应结束，回收溶剂至干，得到螯合物。具有工艺简单、经济环保、产品纯度高等优点。

技术领域

本申请涉及一种盐酸莫西沙星螯合物的制备方法，属于杂环化合物制备技术领域。

背景技术

盐酸莫西沙星(化学名：1-环丙基-7-{(S，S)-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-8-基}-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸盐酸盐)结构式为：

盐酸莫西沙星为超广谱氟喹诺酮类药物，其抗菌谱覆盖了全部呼吸道主要致病菌。它耐药率低，半衰期长，组织穿透力强，在肺组织中能有较高浓度。肝、肾双相排泄。具有优良的药代动力学特征。安全性和耐受性良好，对中枢神经系统或肝脏的毒性也很小。老年人、肾功能障碍、轻度肝功能不全者也无须调整剂量。莫西沙星对慢性支气管炎急性发作以及慢性阻塞性肺病细菌感染有独特的疗效，而且莫西沙星对一些耐药性细菌也有较好的抗菌效果。

盐酸莫西沙星由拜耳公司1999年12月在美国FDA上市，2002年盐酸莫西沙星片经SFDA批准进口并在中国上市，目前在包括美国、德国及其他欧盟国家在内的90多个国家和地区上市，商品名：盐酸莫西沙星氯化钠注射液2001年在美国上市，于2004年在中国上市，剂量400mg(莫西沙星)/250mL，迄今在包括美国、德国及其他欧盟国家在内的40多个国家和地区上市。

目前，盐酸莫西沙星已被多家制药企业仿制生产，其主要的合成途径有：

①以相应的喹啉羧酸或喹啉酯为原料，与莫西沙星侧链进行缩哌再与盐酸成盐(或水解后成盐)直接制备莫西沙星；

②喹啉羧酸或喹啉酯先与硼配体剂型螯合，以增强喹啉环活性，再与莫西沙星侧链进行取代，后水解、盐酸成盐制备；

③以8-氟取代的喹啉羧酸与莫西沙星侧链取代反应后再将8位的卤素取代成甲氧基(原研拜耳披露的路线)；

④以喹啉羧酸与上保护的莫西沙星侧链进行取代反应后再水解、成盐制备。

浙江新东港药业股份有限公司以三氧化二硼为起始原料，与三氟乙酸酐混合，在35-40℃下反应5-10h，再与喹啉羧酸环合酯在80-100℃下反应2-3h，冷却至室温，加水，抽滤，洗至中性，得到产物(洪华斌，CN201110280847.6，2011年09月21日)。

此方法反应时间长，同时由于使用三氟乙酸酐(酸性腐蚀品)，刺激性强，产生的废液不易处理，对环境影响也较大。

深圳信立泰药业股份有限公司以三氧化二硼为起始原料，将之溶于一定量的乙酸酐中和乙酸混合溶液中，在90-120℃反应下反应，再冷却反应液；在上述反应液中加入喹啉羧酸环合酯，在反应温度50-80℃下反应后，降温，加入一定量的醚溶剂，搅拌后过滤，用醚溶剂洗涤，烘干得到产品(张昌中，CN201110170568.4，2011年06月15日)。

浙江国邦药业有限公司采用硼酸与醋酐混合反应，完全后加入加替环合酯，冷却至室温，加水抽滤，水洗至中性得到产物(刘聪、蒋狄峰等，精细化工中间体，2013年第1期33-36，62页)。

成都克莱蒙医药科技有限公司使用醋酐、乙酸为溶剂，搅拌下加入无水氯化锌，在40-70℃下搅拌滴加硼酸三乙酯，再加入加替环合酯70-100℃反应至完全，后处理得到产物(叶丁，CN201410232233.4，2014年05月28日)。