[发明专利]稠合吡啶杂环的无金属无溶剂合成及其生物医学应用

说明书

本文中的实施例提供稠合吡啶杂环，例如式I的氮杂吲哚、咔啉衍生物、呋喃并[b]吡啶或呋喃并[b]吡啶‑靛红杂合体。实施例还涉及一种合成各种复杂吡啶类杂环的方法。所述吡啶类杂环可用于治疗癌症(宫颈、肾脏、肺、乳房和表皮皮肤)和耐多药结核病。这些杂环还能够用作抗生物膜剂限制致病株，从而将继发感染的风险降至最低。

发明领域

本发明涉及一种稠合吡啶杂环的无金属无溶剂合成方法和系统及其在癌症和结核病治疗中的应用。

背景技术

稠合吡啶类化合物属于最大的生物碱家族，并且广泛分布于自然界中，包括植物、海洋生物、昆虫、哺乳动物以及人体组织和体液中。这些杂环化合物因其多样的生物活性而备受关注。它们充当特定蛋白质的特异性配体，且借助这些外部配体(激动剂和拮抗剂)谨慎地调节蛋白质的表达，可以操纵重要的生物学功能。因此，为每一个新发现的分子寻找合适的蛋白质-配体相互作用在化学生物学领域中是一个重要课题。将新合成的分子与已存在的(已知的)配体进行结构类比，可能成为解开这个谜团的重要工具。

氮吲哚(吡咯吡啶)是吲哚和嘌呤的最接近生物等排体。因此，它们在模拟天然配体-靶相互作用中起着不可或缺的作用。因此，吡咯吡啶已成为近年来开发的多种重要候选药物中不可或缺的核心单元。然而，它们的合成一直是合成化学行业的一大挑战。由于吡啶环的缺电子性质，经典的吲哚合成(包括Fischer环化和Madelung环化)往往不能有效地应用于相应氮吲哚的合成。另外，制药业普遍缺乏常规开发的方案，因为合成策略中的任何重金属都可能导致有害的毒性和生物学研究的不准确性。

吲哚吡啶(咔啉)广泛具有DNA插层特性、酶抑制特性(主要是CDK、拓扑异构酶和单胺氧化酶)以及与苯二氮卓受体和5-羟基5-羟色胺受体的相互作用。此外，这些化合物已显示出光谱的药理学性质，包括镇静、抗焦虑、催眠、抗惊厥、抗肿瘤、抗病毒、抗寄生虫以及抗菌活性。尽管如此，但定制咔啉衍生物的合成对合成化学行业仍然是尚未解决的问题。对现有方案的总体评估揭示了以下严重问题：产率低、底物范围有限(包括使用非常特殊的起始材料)、涉及极端热条件、腐蚀性试剂和有毒重金属催化剂。

在过去的二十年里，呋喃并吡啶类化合物作为吲哚的生物等排体得到了广泛的研究。因此，这些杂环化合物在认知或自身免疫性疾病、偏头痛、肠易激综合征和哮喘等治疗领域成为有用的药效基团。苯并呋喃并吡啶，作为稠合吡啶类的另一引人注目的成员，在制药和OLED工业中也引起了引人注目的应用。然而，由于底物范围有限且缺乏创新方法，合成方法的进一步发展仍然受到限制。现有的方法主要依赖于昂贵的重金属催化剂，并且仅限于取代的吡啶衍生物上的呋喃环合成。在呋喃衍生物上形成吡啶核的替代方法尚未研究透彻。

对现有技术方法的挑战进行总结，由于固有的结构复杂性，标准的吲哚和咔唑合成方案不适用于该领域。相比于苯对应物，吡啶环非常缺失电子。这限制了吡啶环上形成五元环的范围。此外，由于底物范围较窄，尚未彻底研究吡咯和吲哚上含氮六元环的形成。同样，吡咯和吲哚衍生物的热稳定性也限制了它们作为起始材料的用途。此外，基质范围窄、起始材料昂贵、重金属催化剂和工作程序繁琐的方法很难商业化，因为这些元素在大规模生产中不具有成本效益。此外，常规方法采用金属催化剂，有机溶剂被广泛应用于有机合成中，并且由于其先天毒性和环境危害而备受关注。

为了克服上述缺点，已在本文中设计并开发了一种多用途的一锅法来合成一系列取代氮杂环。新颖的合成方案是一种无金属且无溶剂的方法，只需对起始材料进行策略设计就可以得到多种化合物。对合成的化合物进行仔细筛选，发现其具有抗癌、抗分枝杆菌和抗生物膜化合物等有意义的生物活性或功效。通过本发明合成的化合物不需要复杂的纯化程序或昂贵的精密设备。

发明目的

本文实施例的主要目的是提供稠合吡啶杂环。

本发明的另一个目的是提供一种无金属无溶剂的稠合吡啶杂环合成方法。

本发明实施例的另一个目的是合成具有抗癌症和抗多药耐药病原体生物功效的化合物。