[发明专利]尿酸酶或其同源酶及其应用

说明书

本发明涉及生物医药领域，特别涉及尿酸酶或其同源酶及其应用。通过实验发现，含有新型非同源异构的FAD依赖型尿酸氧化酶的大肠杆菌Nissle 1917，在高尿酸血症大鼠模型内可以以3‑5天的频率进行灌胃，依然能起到降低大鼠模型血液尿酸的效果。采用大肠杆菌Nissle 1917，完成了利用非现有药物原理，且能避免每天服用而缓解高尿酸血症的目的。结果表明，大肠杆菌Nissle 1917可以用于高尿酸血症及痛风患者的治疗。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，特别涉及尿酸酶或其同源酶及其应用。

背景技术

高尿酸血症是指血中尿酸升高的一种状态，其定义为血清尿酸大于6.8或7.0mg/dL。长期高尿酸血症会导致痛风的发生。近年发现，无症状高尿酸血症可能会引起许多疾病发病风险增加，如心血管疾病、代谢综合征等。这些潜在健康问题造成了较重社会医疗负担，因此，高尿酸血症近年来收到了越来越多的关注。轻度的高尿酸血症人群一般可以通过控制饮食、减轻体重、改变生活方式降低自身尿酸水平。但许多高尿酸血症人群由于该状态不会造成任何疾病表现，因此很难做到上述要求。在该情况下，是否对无症状高尿酸血症人群用药变成了一个很大的问题。目前部分临床医生认为，由于别嘌呤醇这种首选治疗药物通过影响尿酸代谢以达到降低尿酸的目的，长期使用后可能造成人体适应当前有药物状态下的尿酸代谢情况。若停止药物，换为健康的生活方式，可能导致本来通过健康生活方式能降低的高尿酸血症人群再也无法通过健康的生活方式降尿酸控制至理想尿酸范围内。也许是基于上述原因，总之，也没有相关的临床试验正在进行。而由于缺乏临床试验证据，这些无症状高尿酸血症就算启动了降尿酸治疗(比如别嘌呤醇)，长期心血管疾病、代谢综合征的发生概率是否会下降，也是不确切。因此现在临床指南也均不推荐使用药物进行轻度无症状高尿酸血症的治疗，仅部分指南认为“显著增加”时可以考虑用药，但这本身也依然受到质疑。退一步讲，即使该部分人群启动药物降尿酸治疗，极可能由于药物依从性差造成降尿酸效果欠佳。痛风患者反复痛风一大原因正在于：痛风为短期发作疼痛，非长期持续；在非痛风发作期，患者服用药物意愿低，依从性差。对于无症状高尿酸血症人群来讲，虽然没有明确的统计数据支持，但可以预计，在无任何症状情况下，药物依从性会更差。因此对于这类坚持健康生活方式困难，又有轻度高尿酸血症的人群到底该怎么处理，是个相对空白的区域。

同时，目前对于痛风的标准降尿酸治疗方案，首选黄嘌呤氧化酶抑制剂进行治疗，其中别嘌呤醇为首选药物。别嘌呤醇可以抑制黄嘌呤氧化酶，阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，从尿酸产生的途径上减少尿酸生成。另一类药物为促尿酸排泄药物，如苯溴马隆或丙磺舒，在患者为黄嘌呤氧化酶抑制剂禁忌或不能耐受情况下考虑使用。其可以抑制肾对尿酸的重吸收，从而达到排出更多尿酸的目的(苯溴马隆对肝脏损害的副作用较大，2003年该药的开发公司Sanofi-Synthelabo已宣布全球退市。但部分包括中国在内的国家，其他药企仍在生产该药并上市销售)。但该类药物会加重肾功能负担。若黄嘌呤氧化酶抑制剂治疗后无法使患者尿酸降至理想范围，考虑两类药物联合使用。

对于无症状高尿酸血症人群，由于无明确临床证据，全世界所有国家和地区的指南均不推荐对尿酸轻度增高的无症状高尿酸血症人群使用当前市场上任何药物进行治疗。少数国家和地区指南提出可以对尿酸值明显增高的无症状高尿酸血症人群进行药物治疗，其“明显增高”的阈值从8.0mg/dL到13.0mg/dL不等。对于尿酸轻度增高的无症状高尿酸血症人群，目前建议通过控制饮食、减轻体重、改变生活方式降低血中尿酸含量。

痛风首选治疗药物类型为黄嘌呤氧化酶抑制剂，其代表为别嘌呤醇。别嘌呤醇及其在人体内的代谢产物可以抑制黄嘌呤氧化酶的活性，阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，通过改变尿酸代谢途径减少尿酸生成。若患者属次黄嘌呤抑制剂禁忌人群或对该药物不能耐受，可考虑换用促尿酸排泄药物。目前认为，对于黄嘌呤氧化酶抑制剂治疗后尿酸无法降至理想范围的痛风患者，可考虑将黄嘌呤氧化酶抑制剂和促尿酸排泄药物联合使用进行治疗。