[发明专利]一种超声波制备硫酸依替米星的方法

说明书

本发明涉及一种硫酸依替米星的微波制备方法，包括以下步骤：a.在室温条件下，向微波反应釜中加入甲醇、硫酸庆大霉素C_1a、硫酸、无水醋酸锌、搅拌溶解；b.向步骤a中加入滴加醋酸酐乙酰化；c.向步骤b中进行微波照射；d.所得反应液经脱锌处理，再注入732强酸性阳离子交换树脂柱中，先用水冲洗至旋光度为零，再用氨水解析得到所需产物的解析液，减压浓缩；e.将所得油状物的反应釜中，加入四氢呋喃，并用硫酸调节pH；15℃条件下，滴加乙醛；搅拌,再加入硼氢化钠，回到室温搅拌；f.蒸除溶剂，加入氢氧化钠水溶液，微波照射；g.反应结束后，将上述反应液浓缩，浓缩液通入层析分离柱中上样，无盐水冲洗，乙醇水溶液解析，收集有效成分，浓缩，精制干燥得硫酸依替米星成品。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种氨基糖苷类抗生素药物硫酸依替米星的微波制备方法。

背景技术

硫酸依替米星(Etimicin sulfate)是我国科研人员自行研制的，拥有自主知识产权的高效、低毒、抗耐药菌的新一代半制备氨基糖苷类抗生素，是唯一获得国家一类新药证书的抗感染药物。它是由“江苏省微生物研究所”开发的，已获得中国、美国、英国、日本、俄罗斯、哈萨克斯坦等多国专利，因其高效低毒的新型抗菌药物优势得到广泛应用。其作用机制是抵制敏感菌的正常蛋白质制备，其中对大肠埃希杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌、肠杆菌属、沙雷菌属、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌及葡萄菌属等有较高的抗菌活性，对部分假单胞杆菌、不动杆菌属等具有一定抗菌活性，对部分庆大霉素、小诺霉素和头孢唑啉耐药的金黄色葡萄球菌、大肠埃希杆菌和克雷伯氏肺炎杆菌，其 MIC值仍在该产品治疗剂量的血药浓度范围内。对产生青霉素酶的部分葡萄球菌和部分低水平甲氧西林耐药的葡萄球(MRSA)亦有一定的抗菌活性。

中国专利CN1040177C(申请号：93112412.3)公开了一种含1-N-乙基庆大霉素C_1a或其盐的制备方法及药用制剂，并阐述了1-N-乙基庆大霉素C_1a的制备方法：第一步，将提纯的庆大霉素C_1a于室温下溶于水或非质子性有机溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等)，然后加入乙酸钴，滴加乙酸酐的四氢呋喃溶液，后保温反应至反应完全，再经732强酸性阳离子树脂柱提纯浓缩得3，2’，6’-三-N-乙酰基庆大霉素C_1a；第二步，将上步得到的3，2’，6’-三-N-乙酰基庆大霉素C_1a用乙醛进行N-乙基化，在用硼氢化钠还原得到3，2’，6’-三-N-乙酰基-1-N-乙基庆大霉素C_1a，再用氢氧化钠于100℃回流水解48小时得到1-N-乙基庆大霉素C_1a水解溶液，经过分别732强酸性阳离子树脂柱和YPR-Ⅱ大孔树脂柱纯化，得到 1-N-乙基庆大霉素C_1a。将解析液减压浓缩后加入硫酸，再于60℃用活性炭脱色，最后冻干得到1-N-乙基庆大霉素C_1a硫酸盐，重量收率为30％左右。中国专利201010132460.1，201010132963.9，201010132962.4， 201010132460.1，中公开了新工艺：将溶剂换为甲醇，乙酸酐/THF用乙酸酐 /三乙胺/THF代替等各个方面的改进。

中国专利201310082864.8中公开了硫酸依替米星制备工艺的改进：采用苄基保护氨基，再用氢气和Pd/C还原时，同时完成了苄基的脱保护反应，虽然缩短了步骤，但是该工艺羟基未被有效的保护，不利于副产物的降低。氢气和Pd/C 的使用，使得风险系数居高不下。

针对以上制备方法中存在的缺点和不足，本发明提供一种工艺简单，反应时间更短，副反应少，安全性高的硫酸依替米星的制备方法，本发明方法在上保护基时将羟基和氨基同时保护，采用“一锅法”完成，周期短，从而使得副反应少，易于纯化，降低了反应及分离成本，也符合绿色生产行业趋势，使本工艺更有竞争优势。

发明内容

本发明之目的是在现有的基础上，提供了一种副反应少，周期短，节能环保，安全性高并能以较高的收率制备硫酸依替米星的方法。