[发明专利]一种降血糖药物瑞格列奈的合成工艺

说明书

本发明公开了一种降血糖药物瑞格列奈的合成工艺，包括：a)采用化合物II瑞格胺谷氨酸盐为原料，用碱进行游离，所得含化合物III瑞格胺的有机相不经浓缩直接与化合物IV瑞格酸在酰化试剂、碱存在下进行缩合；b)缩合后所得化合物V瑞格酯粗品用烷烃类溶剂进行精制；c)然后在醇类溶剂、无机碱存在下发生水解，后处理的酸化在适宜温度下进行，所得化合物I瑞格列奈粗品用醇‑水混合溶剂进行提纯，制得瑞格列奈精品。本发明提供的合成工艺，简化了合成步骤，具有绿色环保、操作简单、收率高、成本低等优点，是一种适宜工业化大生产的瑞格列奈合成工艺。

技术领域

本发明涉及一种降血糖药物瑞格列奈的合成工艺，属于药物合成技术领域。

背景技术

瑞格列奈(repaglinide)，商品名Prandin(中文名：诺和龙)。瑞格列奈的前体药物于1983年末由德国科学家Karl Thomae GmbH博士开发，1990年被德国BoehringerIngelheim(中文名：勃林格殷格翰)公司收购。瑞格列奈研发成功后授权给了总部位于丹麦的Boehringer Ingelheim(中文名：诺和诺德)公司，诺和诺德是世界领先的生物制药公司，在用于糖尿病治疗的胰岛素开发和生产方面居世界领先地位，1992年诺和诺德向美国FDA提交瑞格列奈IND申请，1997年7月提交NDA申请，于1997年12月获批，1998年首次在美国上市。

瑞格列奈的化学名为S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶基苯基)-3-甲基-1-丁基}氨基羰基甲基]苯甲酸，结构式为：

瑞格列奈为甲基苯甲胺苯甲酸(CBMA)家族的一种新型口服降糖药物，是非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，临床主要用于治疗饮食控制及运动锻炼不能有效控制高血糖的II型糖尿病(非胰岛素依赖型)患者。与β-细胞的结合位点和磺脲类药物不同，它具有吸收快、起效快、作用时间短的特点，可在Ⅱ型糖尿病患者中模拟生理性胰岛素分泌，有效控制餐后高血糖，其主要在肝中代谢，绝大部分由粪便排泄，有较高的蛋白结合率，不会再组织中蓄积，具较好的安全性，且与双胍类药物有协同作用，如当单独使用二甲双胍不能有效控制其高血糖时，瑞格列奈可与二甲双胍合用。因此，在饮食治疗失效的Ⅱ型糖尿病患者中，既可作为一线抗糖尿病药物单独应用，也可与其它降糖药联合应用增加疗效，成为Ⅱ型糖尿病一种新的治疗手段。

许多文献报道了瑞格列奈的合成，其路线主要是以式(III)化合物与式(IV)化合物缩合得到化合物(V)，再经水解得到产物(I)，其工艺流程如下：

在各种文献报道中，化合物V合成的方法和路线有多种，但从产品成本、质量考虑，采用以三甲基乙酰氯(亦称特戊酰氯)作为缩合剂是较为适宜工业化生产的路线。

CN108047163A《一种瑞格列奈的制备方法》，将瑞格胺谷氨酸盐在氢氧化钠的作用下发生游离反应，用石油醚萃取，并经数次反复水洗，减压浓缩得到化合物III；用三乙胺作缚酸剂，在-5～5℃下往化合物IV和甲苯混合液中滴加三甲基乙酰氯的甲苯溶液进行酰化，反应毕再加入溶有上述化合物III的甲苯溶液进行缩合反应，再经数次水洗、浓缩，用石油醚精制，得到缩合产物，纯度仅为79％；将缩合产物在氢氧化钠的作用发生水解反应，得到瑞格列奈粗品，再经丙酮精制得到合格品。

CN105175361A《一种生产瑞格列奈的改进工艺》，将瑞格胺谷氨酸在氨水的作用下发生游离反应，经系列后处理得到化合物III；用三乙胺作缚酸剂，在-5～0℃下往瑞格酸和甲苯混合液中滴加三甲基乙酰氯的甲苯溶液进行酰化，反应毕再加入溶有上述化合物III的甲苯溶液进行缩合反应，再经系列后处理，用甲苯精制，得到缩合产物，收率在65～80％；将缩合产物在氢氧化钠的作用发生水解反应，得到瑞格列奈粗品，再经乙醇/水精制得到合格品。

上述几种方法虽反应路线合理，但存在产物收率和纯度较低，后处理操作繁杂和使用溶剂易燃易爆、易挥发，增加了生产成本、生产安全系数低等缺点。